Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

En el último decenio, equipos de investigación de todo el mundo han hecho progresos notables al dilucidar el panorama genómico de la mayoría de los tipos de cáncer infantil. Hace 10 años era posible suponer que, en un porcentaje alto de los cánceres infantiles, se lograrían identificar oncogenes a los que se pudiera dirigir algún tratamiento; por ejemplo, de tirosinas cinasas activadas. Sin embargo, ahora está claro que el panorama genómico del cáncer infantil es muy variado y, en muchos casos, es muy diferente del panorama de los cánceres comunes en adultos.

Hay ejemplos de alteraciones genómicas que permitieron establecer una orientación terapéutica inmediata; entre ellas, las siguientes:

Con respecto a algunos tipos de cáncer, los descubrimientos genómicos han sido sumamente esclarecedores para identificar subgrupos de pacientes definidos según sus rasgos genómicos dentro de los grupos histológicos que tienen características biológicas y clínicas distintivas (en especial, en términos de pronóstico). En algunos casos, la identificación de estos subtipos ha redundado en una interpretación clínica rápida; por ejemplo, en el subgrupo de meduloblastoma WNT. Debido a que el subgrupo WNT tiene desenlaces óptimos se estudiará por separado en los ensayos clínicos de meduloblastoma futuros de manera que se puedan evaluar las disminuciones en el tratamiento que tienen como objetivo mantener un desenlace favorable y al mismo tiempo reducir la morbilidad a largo plazo. Sin embargo, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas recurrentes para otros cánceres aún está por definir.

Una conclusión clave de los estudios de genómica es el grado en que las características moleculares de los cánceres infantiles se correlacionan con su tejido (célula) de origen. De la misma manera que sucede con la mayoría de los cánceres en los adultos, las mutaciones en el cáncer infantil no surgen al azar, sino que se vinculan en conjuntos específicos que conforman categorías de enfermedad. Algunos ejemplos son los siguientes:

Otro tema común en múltiples cánceres infantiles es la contribución de las mutaciones en los genes que participan en el desarrollo normal del tejido de origen del cáncer y la contribución de los genes que afectan la regulación epigenómica.

Las variaciones estructurales desempeñan una función importante en muchos cánceres infantiles. Las translocaciones que producen genes de fusión oncogénicos o sobrexpresión de oncogenes cumplen una función central; en particular, en las leucemias y los sarcomas. No obstante, no hay fusiones génicas funcionales en otros cánceres infantiles que se caracterizan principalmente por variaciones estructurales. Se identificaron los mecanismos por los cuales estas variaciones estructurales recurrentes tienen efectos oncogénicos en el osteosarcoma (translocaciones confinadas al primer intrón de TP53) y el meduloblastoma (variantes estructurales que yuxtaponen secuencias codificadoras de GFI1 o GFI1B ubicadas cerca de elementos potenciadores activos que producen activación transcripcional [secuestro de potenciadores]).[1,2] Sin embargo, se deben aclarar los mecanismos de acción oncógena de las variaciones estructurales recurrentes de otros cánceres infantiles (por ejemplo, las alteraciones cromosómicas segmentarias del neuroblastoma).

La comprensión de la contribución de las mutaciones de la línea germinal al origen del cáncer infantil ha avanzado gracias a la aplicación de la secuenciación hologenómica y del exoma en cohortes de niños con cáncer. A partir de estudios en los que se aplican estos métodos de secuenciación en cohortes de cáncer infantil, se calculó que la tasa de mutaciones patógenas de la línea germinal es de casi 10 %.[3-5] En algunos casos, las mutaciones patógenas de la línea germinal son coadyuvantes evidentes en el cáncer del paciente (por ejemplo, mutaciones en TP53 en el síndrome de Li-Fraumeni); mientras que en otros casos, la contribución de la mutación de la línea germinal en el cáncer del paciente es menos clara (por ejemplo, mutaciones en genes de predisposición al cáncer en adultos como BRCA1 y BRCA2, que tienen una función indefinida en la predisposición al cáncer infantil).[4,5] La frecuencia de las mutaciones de la línea germinal varía según el tipo de tumor (por ejemplo, es más baja para el neuroblastoma y más alta para el osteosarcoma) [5] y muchas de las mutaciones de la línea germinal corresponden a síndromes de predisposición conocidos (por ejemplo, mutaciones en DICER1 para el blastoma pleuropulmonar; en SMARCB1 y SMARCA4 para el tumor rabdoide y el cáncer de ovario de células pequeñas; en TP53 para el carcinoma de corteza suprarrenal y los cánceres del síndrome de Li-Fraumeni; en RB1 para el retinoblastoma, etc.). La contribución de la línea germinal para la formación de cánceres específicos se trata en las secciones de enfermedades específicas que siguen.

En cada sección de este documento se resumen los conocimientos actuales sobre el panorama genómico de determinados cánceres infantiles; un conocimiento que es fundamental para entender y poner en práctica los conceptos de la medicina personalizada de precisión en el caso de los cánceres infantiles.

Bibliografía

1. Northcott PA, Lee C, Zichner T, et al.: Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature 511 (7510): 428-34, 2014. [PUBMED Abstract]
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3. Mody RJ, Wu YM, Lonigro RJ, et al.: Integrative Clinical Sequencing in the Management of Refractory or Relapsed Cancer in Youth. JAMA 314 (9): 913-25, 2015. [PUBMED Abstract]
4. Parsons DW, Roy A, Yang Y, et al.: Diagnostic Yield of Clinical Tumor and Germline Whole-Exome Sequencing for Children With Solid Tumors. JAMA Oncol : , 2016. [PUBMED Abstract]
5. Zhang J, Walsh MF, Wu G, et al.: Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med 373 (24): 2336-46, 2015. [PUBMED Abstract]

Leucemia linfoblástica aguda

Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron varios subtipos distintivos a partir de las caracterizaciones citogenéticas y moleculares; cada una con su propio patrón de características clínicas y pronósticas.[1] En la Figura 1 se muestra la distribución de los casos de LLA según el subtipo citogenético y molecular.[1]

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El panorama genómico de la LLA de células B precursoras se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por mutaciones en los genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, mutaciones activadoras en los genes de la familia RAS o mutaciones y translocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que conducen a la interrupción del desarrollo de las células B son, entre otras, translocaciones (por ejemplo, TCF3-PBX1 y ETV6-RUNX1), mutaciones puntuales (por ejemplo, en IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[2]

Las alteraciones genómicas de la LLA de células B tienden a presentarse en patrones que no se ajustan al azar, más bien se agrupan en subtipos que se delimitan por sus características biológicas, como los perfiles de expresión génica. Los casos con translocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, TCF3-PBX1 y ETV6-RUNX1, y la LLA con reordenamiento de MLL [KMT2A]) tienen características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de subtipos biológicos distintivos:

• Las deleciones y mutaciones en IKZF1 se observan con mayor frecuencia en los casos de LLA que expresan el cromosoma Filadelfia (Ph+) y la LLA similar al Ph.[3,4]
• Las deleciones intragénicas de ERG se presentan dentro de un subtipo distintivo caracterizado por esta alteración y carente de otras alteraciones citogenéticas recurrentes relacionadas con la LLA de células B precursoras en niños.[5-7]
• Las mutaciones en TP53 se producen con una frecuencia elevada en pacientes de LLA con hipodiploidía baja de 32 a 39 cromosomas. Las mutaciones en TP53 en estos pacientes a menudo son de la línea germinal.[8] Las mutaciones en TP53 son poco frecuentes en otros pacientes con LLA de células B precursoras.

Las mutaciones activadoras puntuales en genes de cinasas son infrecuentes en la LLA de células B precursoras de riesgo alto; los genes JAK son los principales genes de cinasas que se encuentran mutados. Por lo general, estas mutaciones se observan en los pacientes con LLA similar al Ph que tienen anomalías en CRLF2, aunque también se observan mutaciones en JAK2 en casi 15 % de los niños con síndrome de Down.[4,9,10] Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante translocación como se describe a continuación en el análisis de la LLA con Ph y similar al Ph. Se presentan mutaciones en FLT3 en una minoría de los casos (cerca de 10 %) de LLA hiperdiploide y LLA con reordenamiento de MLL (KMT2A); son escasas en otros subtipos.[11]

La comprensión de las características genómicas de la LLA de células B precursoras recidivante está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen y surgen otros clones nuevos con perfiles genómicos distintivos.[12] Son de particular importancia las mutaciones nuevas que aparecen en el momento de la recaída y que es posible seleccionar mediante componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, en los casos de LLA de células B precursoras no se encontraron mutaciones en NT5C2 en el momento diagnóstico, pero se observaron mutaciones específicas en NT5C2 en 7 de 44 (16 %) y 9 de 20 (45 %) casos en los que se evaluó esta mutación en el momento de una recidiva precoz.[12,13] Las mutaciones en NT5C2 son poco frecuentes en los pacientes con recaídas tardías y parecen inducir resistencia a la 6-mercaptopurina y la tioguanina.[13] Otro gen en el que solo aparece una mutación en el momento de la recaída es el DELP1, un gen que participa en la biosíntesis de las purinas.[14] Se observaron mutaciones en 13,0 % de una cohorte china y 2,7 % de una cohorte alemana; estas mutaciones se encontraron en pacientes que presentaron recaídas durante el tratamiento. Las mutaciones en PRSP1 que se encontraron en los casos recidivantes inducen resistencia a las tiopurinas en líneas celulares de leucemia. Las mutaciones en CREBBP también son muy frecuentes en el momento de la recaída y parece que se relacionan con mayor resistencia a los glucocorticoides.[12,15] Es posible que una mayor comprensión de las características genómicas de las recaídas permita adaptar el tratamiento inicial para evitar o detectar de manera precoz las mutaciones que producen resistencia a fin de intervenir antes de que se produzca una recaída evidente.

A continuación, se describen alteraciones genómicas y cromosómicas específicas, con un énfasis en su importancia pronóstica.

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células B

Se ha observado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA de células B precursoras. Algunas alteraciones cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como la hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6-RUNX1. Tradicionalmente, otras se han relacionado con un desenlace más precario, como el cromosoma Filadelfia (t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos del gen MLL (KMT2A), la hipodiploidía y la amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21).[16]

En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud enumera las siguientes entidades para la LLA de células B precursoras:[17]

• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B, sin otra indicación (SAI).
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B/linfoma con anomalías genéticas recurrentes.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(v;11q23.3); reordenamiento de KMT2A.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con hiperdiploidía.
• Leucemia linfoblástica de células B/linfoma con hipodiploidía.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1.
• Entidad provisoria: leucemia/linfoma linfoblásticos de células B, similar a BCR-ABL1.
• Entidad provisoria: leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con iAMP21.

Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación.

1. Número de cromosomas
   • Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas)

     La hiperdiploidía alta, definida como la presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de ADN mayor de 1,16, se presenta en 20 a 25 % de los casos de LLA de células B precursoras, pero con muy poca frecuencia en los casos de LLA de células T.[18] La hiperdiploidía se evalúa con la medición del contenido de ADN en las células (índice de ADN) o por cariotipado. En los casos con cariotipo normal o en los que no se logró realizar un análisis citogenético estándar, la hibridación fluorescente in situ (HFIS) de interfase permitiría detectar una hiperdiploidía oculta. La hiperdiploidía alta se presenta, por lo general, en los casos con factores de pronóstico clínicamente favorable (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí misma, un factor independiente de pronóstico favorable.[18-20] En un estudio, los pacientes con números modales más altos (58–66), dentro del intervalo de 51 a 65 cromosomas, tuvieron mejor pronóstico.[20] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y a acumular concentraciones más altas de metotrexato y de sus metabolitos activos de poliglutamato,[21] lo que tal vez explique el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

     Mientras el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[22,23]

     Se ha observado que los pacientes con trisomías en los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, tal como se demostró en los análisis de la LLA de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) realizados por el Pediatric Oncology Group (POG) y el Children's Cancer Group.[24] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI con trisomías de los cromosomas 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[25]

     A veces se observan translocaciones cromosómicas con hiperdiploidía alta; en estos casos, los pacientes se clasifican de manera más adecuada según el riesgo a partir de la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, 8 % de los pacientes con cromosoma Filadelfia (t(9;22)(q34;q11.2)) también presentaban hiperdiploidía alta,[26] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de tirosina cinasa) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta que no expresaban el cromosoma Filadelfia (Ph+).

     Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide duplicado (hipodiploidía oculta).[27] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el patrón de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos. Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[27]

     La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y parecen ser biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[28] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos de casi tetraploidía albergan una fusión críptica de ETV6-RUNX1.[28-30] Anteriormente se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[28,30]

     El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por mutaciones en los genes del receptor tirosina cinasa (RTK)/vía RAS en casi la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles de mutaciones se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogenia de la LLA hiperdiploide.[31]

   • Hipodiploidía (<44 cromosomas)

     Los casos de LLA de células B precursoras con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[27]

     • Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
     • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
     • Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
     • Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).

     La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en los grupos casi haploide y de hipodiploidía baja; estos dos grupos tienen un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[27,32] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[27] En un estudio de 20 pacientes de LLA casi haploide o con hipodiploidía baja, se indicó que es posible que la enfermedad residual mínima (ERM) tenga importancia pronóstica para la población hipodiploide.[33]

     En la LLA, las alteraciones genómicas recurrentes de casi haploide o hipodiploidía baja se diferencian mutuamente y de otros tipos de LLA.[8] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el IKZF3.[34] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que involucran TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones en TP53 que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células que no son tumorales en cerca de 40 % de los casos; esto indica que estas mutaciones son de la línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[8]

     Cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patogénicas en la línea germinal de TP53 tienen LLA hipodiploide.[35]

2. Translocaciones cromosómicas, y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos
   • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 (conocida anteriormente como TEL-AML1)

     La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 está presente en 20 a 25 % de los casos de LLA de células B precursoras, pero se observa en escasas ocasiones en la LLA de células T.[29] La t(12;21)(p12;q22) produce una translocación críptica que se detecta con métodos como HFIS más que con técnicas citogenéticas convencionales y se presenta con mayor frecuencia en los niños de 2 a 9 años.[36,37] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21)(p13;q22) que los niños blancos.[38]

     Por lo general, en los informes se señalan supervivencias sin complicaciones (SSC) y supervivencias generales (SG) que son favorables para los niños con la fusión ETV6-RUNX1; sin embargo, el efecto pronóstico de esta característica genética se modifica por los siguientes factores:[39-43]

     • Respuesta temprana al tratamiento.
     • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
     • Régimen de tratamiento.

     En un estudio del tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, se encontró en el análisis multivariante de los factores pronósticos que la edad y el recuento leucocitario, pero no ETV6-RUNX1 fueron factores independientes de pronóstico.[39] No parece que la presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), afecte el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6-RUNX1.[43,44] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en los pacientes con una fusión ETV6-RUNX1 en comparación con otros casos de LLA de células B precursoras.[39,45] Los pacientes con la fusión ETV6-RUNX1 que recaen presentan mejores desenlaces que otros pacientes con recaída;[46] los pacientes con recaída después de 36 meses desde el momento del diagnóstico tienen un pronóstico particularmente favorable.[47] Es posible que algunas recaídas en pacientes con t(12;21)(p13;q22) representen una lesión secundaria, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la translocación ETV6-RUNX1).[48,49]

   • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 (Ph+)

     El cromosoma Filadelfia t(9;22)(q34;q11.2) está presente en cerca de 3 % de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión BCR-ABL1 con actividad de tirosina cinasa (ver Figura 2).

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     Este subtipo de LLA es más común en niños mayores con LLA de células B precursoras y con recuento de GB alto; la incidencia de la t(9;22)(q34;q11.2) aumenta a cerca de 25 % en adultos jóvenes con LLA.

     Tradicionalmente, el cromosoma Filadelfia t(9;22)(q34;q11.2) se relacionó con un pronóstico extremadamente adverso (en especial, en aquellos pacientes con un recuento de GB alto o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para un trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico en los pacientes que se encuentran en su primera remisión.[26,50-52] Los inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL1, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA Ph+.[53] En un estudio del Children's Oncology Group (COG) en el que se usó quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo administrado diariamente, se observó una tasa de SSC a 5 años de 70 ± 12 %, que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos en la era anterior a los inhibidores de tirosina cinasa (mesilato de imatinib).[54,55]

   • t(v;11q23.3); reordenamiento de MLL (KMT2A)

     Los reordenamientos que involucran el gen MLL (KMT2A) se presentan, por lo general, en cerca de 5 % de los casos de LLA infantil, pero ocurren hasta en 80 % de los lactantes con LLA. Estos reordenamientos se suelen relacionar con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[56-59] La t(4;11)(q21;q23) es el reordenamiento más común que involucra el gen MLL en los niños con LLA; se presenta en cerca de 1 a 2 % de los casos de LLA infantil.[57,60]

     Los pacientes con t(4;11)(q21;q23) habitualmente son lactantes con recuentos altos de GB; ellos son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad del sistema nervioso central (SNC) y respuesta precaria al tratamiento inicial.[61] Si bien, tanto los lactantes como los adultos con t(4;11)(q21;q23) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta translocación tienen mejores desenlaces que los lactantes o los adultos.[56,57] Independientemente del tipo de reordenamiento del gen MLL (KMT2A), los lactantes con células leucémicas que tienen reordenamientos del gen MLL presentan peores respuestas al tratamiento en comparación con los pacientes mayores cuyas células leucémicas presentan un reordenamiento del gen MLL.[56,57] En la secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen MLL tienen pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica evidente.[11] La deleción del gen MLL no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[62]

     Como dato interesante, la t(11;19)(q23;p13.3) que involucra MLL (KMT2A) y MLLT1/ENL se presenta en cerca de 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como de células T.[63] El desenlace para los lactantes con la t(11;19) es precario, pero es relativamente favorable en los niños mayores con LLA de células T y la t(11;19).[63]

   • t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 y t(17;19)(q22;p13); TCF3-HLF

     La t(1;19) se presenta en casi 5 % de los casos de LLA infantil e implica la fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[64,65] La t(1;19) se presenta como una translocación equilibrada o desequilibrada y es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (Ig citoplasmática positiva).[66] Los niños negros son relativamente más propensos a presentar LLA pre-B con la t(1;19) que los niños blancos.[67]

     La t(1;19) se ha relacionado con un desenlace inferior en el contexto de la terapia a base de antimetabolitos,[68] pero la importancia pronóstica adversa se invalidó en gran medida con los tratamientos multifarmacológicos más intensivos.[65,69] Sin embargo, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la t(1;19) tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta translocación, con un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que estos pacientes quizá necesiten un tratamiento más intensivo dirigido al SNC.[70,71]

     La t(17;19) que produce la fusión TCF3-HLF se presenta en menos de 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3-HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario para los niños con la t(17;19); en una revisión de literatura se observó una mortalidad de 20 entre 21 casos notificados.[72] Además de la fusión TCF3-HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en los genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por mutaciones en los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[66]

   • LLA con reordenamiento de DUX4 y deleciones frecuentes de ERG

     Casi 5 % de los pacientes con LLA infantil de células B precursoras de riesgo estándar y 10 % de los pacientes con riesgo alto tienen un reordenamiento que involucra DUX4 y que conduce a su sobrexpresión.[73,74] La frecuencia en adolescentes mayores (>15 años) es de alrededor de 10 %. El reordenamiento más común produce fusiones IGH-DUX4; también se observan fusiones ERG-DUX4. Cerca de 50 % de los casos con reordenamiento de DUX4 tienen deleciones focales intragénicas que involucran ERG, que no se observan en otros subtipos de LLA;[73,74] los casos con reordenamiento de DUX4 exhiben un patrón de expresión génica distintiva que inicialmente se identificó como relacionado con estas deleciones focales en ERG.[5-7] Las alteraciones en IKZF1 se observan en 35 a 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[73,74] La deleción de ERG indica un pronóstico excelente con una SC superior a 90 %; incluso cuando hay una de deleción de IZKF1, el pronóstico sigue siendo muy favorable.[5-7] Los pacientes con reordenamientos en DUX4 que carecen de la deleción de ERG también tienen un pronóstico favorable.[74]

   • LLA con reordenamiento de MEF2D

     Se observan genes de fusión que afectan MEF2D, un factor de transcripción que se expresa durante el desarrollo de las células B, en casi 4 % de los casos de LLA infantil.[75,76] Aunque hay múltiples parejas de fusión, la mayoría de los casos afectan BCL9, ubicado en el cromosoma 1q21, así como MEF2D.[75,77] La deleción intersticial que produce la fusión MEF2D-BCL9 es muy pequeña para que sea detectable con los métodos citogenéticos convencionales. Los casos con fusiones génicas de MEF2D exhiben un perfil de expresión génica característico, excepto para los casos infrecuentes que tienen MEF2D-CSFR1 y un perfil de expresión génica similar al cromosoma Filadelfia (Ph).[75,78] En los estudios que incluyeron pacientes adultos y niños de LLA con reordenamiento de MEF2D, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 12 a 14 años.[75,76] Para los 22 niños de LLA con reordenamiento de MEF2D inscritos en un ensayo clínico de LLA de riesgo alto, la SSC a 5 años fue de 72 % (error estándar, ±10 %), que fue inferior a la de otros pacientes.[75]

   • LLA con reordenamiento de ZNF384

     El gen ZNF384 es un factor de transcripción que sufre reordenamiento en 4 a 5 % de los casos de LLA de células B infantil.[75,79,80] Se han descrito múltiples parejas de fusión para ZNF384, entre ellos, ARID1B, CREBBP, EP300, SMARCA2, TAF15 y TCF3. Sin importar la pareja de fusión, los casos de LLA con reordenamiento de ZNF384 exhiben un perfil de expresión génica característica.[75,79,80] El reordenamiento de ZNF384 no constituye un factor independiente de pronóstico importante.[75,79,80] El inmunofenotipo de LLA de células B con reordenamiento de ZNF384 se caracteriza por expresión de CD10 baja o ausente y por lo común exhibe expresión de CD13 o CD33.[79,80] Se notificaron casos de leucemia mieloide aguda con fenotipo B mixto que tienen fusiones génicas de ZNF384, pero no está claro si el comportamiento clínico de esos casos es el mismo que para la LLA de células B con reordenamiento de ZNF384.[81,82]

   • t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH

     Esta entidad se incluye en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS.[17] El hallazgo de una t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes de LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido de la identificación de la fusión IL3-IGH como la base genética subyacente de la afección.[83,84] La unión del locus IGH a la región promotora del gen interleukin-3 (IL3) conduce a la desregulación de la expresión de IL3.[85] Las anomalías citogenéticas en los niños con LLA y eosinofilia varían: solo un subconjunto resulta de la fusión IL3-IGH.[86]

     El número de casos de LLA con IL3-IGH descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IL3-IGH.

   • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21)

     La iAMP21 con múltiples copias adicionales del gen RUNX1 (AML1) en 21q22 se presenta en casi 2 % de los casos de LLA de células B precursoras y se relaciona con una edad mayor (mediana de casi 10 años), presenta menos de 50 × 109/l de GB, una pequeña preponderancia femenina y una ERM alta al final de la inducción.[87-89]

     En los ensayos clínicos del grupo United Kingdom (UK)–ALL, originalmente se notificó que la presencia de la iAMP21 confirió un pronóstico precario para los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (SSC a 5 años, 29 %).[16] En su ensayo posterior (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a un régimen de quimioterapia más intensivo y presentaron un desenlace mucho mejor (SSC a 5 años, 78 %).[88] De modo similar, el COG notificó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace significativamente inferior en pacientes de riesgo estándar según el NCI (SSC a 4 años, 73 para iAMP21 vs. 92 % para otros casos), pero no para los pacientes de riesgo alto según el NCI (SSC a 4 años, 73 vs. 80 %).[87] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor independiente de pronóstico de un desenlace inferior solo en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[87] Los resultados del UKALL2003 y los estudios del COG indican que cuando los pacientes con la iAMP21 se tratan con regímenes quimioterapéuticos de riesgo alto, esto anula su importancia pronóstica y evita la necesidad de un TCM en la primera remisión.[89]

   • Amplificación de PAX5

     La amplificación de PAX5 se identificó en cerca de 1 % de los casos LLA de células B, y a menudo se detectó en los casos sin alteraciones genómicas reconocidas por su efecto leucemógeno.[90] Los casos que tienen la amplificación de PAX5 exhiben predominancia masculina (66 %), la mayoría (55 %) tiene un estado de riesgo alto del NCI. En una cohorte de pacientes con amplificación de PAX5 que recibieron el diagnóstico entre 1993 y 2015, la tasa de SSC a 5 años fue de 49 % (intervalo de confianza 95 % [IC], 36–61 %), y la tasa de SG fue de 67 % (IC 95 %, 54–77 %), lo que indica un pronóstico relativamente más precario para este subtipo de LLA de células B.

   • Similar a BCR-ABL1 (similar a Ph)

     Los pacientes sin BCR-ABL1 con un perfil de expresión génica similar al de los pacientes con BCR-ABL1 se conocen como pacientes con un perfil similar a BCR-ABL1.[91-93] Esto sucede en 10 a 20 % de los pacientes de LLA infantil; su frecuencia aumenta con la edad y se ha relacionado con una mutación o deleción en IKZF1.[9,91,92,94,95] En análisis retrospectivos se indicó que los pacientes de LLA similar a BCR-ABL1 tienen un pronóstico precario.[4,91] En una serie, la SSC a 5 años para niños y adolescentes con LLA similar a BCR-ABL1 de riesgo alto según el NCI fue de 58 y 41 %, respectivamente.[4] Si bien el subtipo similar a BCR-ABL1 es más frecuente en pacientes de más edad y riesgo más alto, este subtipo también se identificó en pacientes de riesgo estándar según el NCI. En un estudio del COG, se encontró que 13,6 % de 1023 pacientes de LLA de células B de riesgo estándar según el NCI tenían LLA similar a BCR-ABL1; estos pacientes exhibieron una SSC inferior a la de los pacientes de riesgo estándar sin LLA similar a BCR-ABL1 (82 vs. 91 %), aunque no se indicaron diferencias en la supervivencia general (93 vs. 96 %).[96] En un estudio de 40 pacientes con LLA similar a BCR-ABL1, la importancia pronóstica adversa de este subtipo pareció abolirse cuando los pacientes se trataron con terapia dirigida al riesgo de acuerdo con los índices de ERM.[97]

     El sello distintivo de la LLA similar a BCR-ABL1 es la activación de la señalización de cinasa; 50 % contiene alteraciones genómicas en CRLF2 [93,98] y la mitad de esos casos contienen mutaciones simultáneas en JAK.[99] Más adelante se proporciona información adicional sobre los casos de LLA similar a BCR-ABL1 con alteraciones genómicas en CRLF2.

     En la mayoría de los casos restantes de LLA similar a BCR-ABL1 se indicó que presentan una serie de translocaciones con un patrón común de compromiso de cinasas, tales como ABL1, ABL2, CSF1R, JAK2 y PDGFRB.[4,94] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y respondieron a inhibidores de tirosina cinasa tanto in vitro como in vivo,[94] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. La prevalencia de fusiones de cinasas objetivo en la LLA similar a BCR-ABL1 es más baja en los pacientes de riesgo estándar según el NCI (3,5 %) que en los pacientes de riesgo alto según el NCI (cerca de 30 %).[96] Las mutaciones puntuales en los genes de las cinasas, además de aquellas en JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a Ph.[9]

     En 5 a 10 % de los casos de LLA de células B precursoras, se identificaron alteraciones genómicas en CRLF2, un gen receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales; estos casos representan casi 50 % de los casos de LLA similar a Ph.[100-102] Las anomalías cromosómicas que frecuentemente producen la sobrexpresión de CRLF2 incluyen translocaciones del locus de IgH (cromosoma 14) a CRLF2 y deleciones intersticiales en regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales que producen una fusión P2RY8-CRLF2.[9,98,100,101] Las anomalías en CRLF2 tienen una relación muy estrecha con la presencia de deleciones de IKZF1 y mutaciones en JAK;[9,98,99,101,103] también son más comunes en niños con síndrome de Down.[101] Las mutaciones puntuales en los genes de tirosinas cinasas distintos a JAK1 y JAK2 son poco comunes en los casos con sobrexpresión de CRLF2.[9]

     Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 tienen importancia pronóstica adversa en los análisis univariantes, la mayoría no considera que esta anomalía sea un factor independiente del pronóstico del desenlace.[98,100,101,104,105] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, el aumento de la expresión de CRLF2 no se relacionó con un desenlace desfavorable en los análisis multivariantes, mientras que la deleción de IKZF1 y las expresiones distintivas similares a BCR-ABL1 se relacionaron con desenlaces desfavorables.[95] Hay polémica sobre si la importancia pronóstica de las anomalías en CRLF2 se debe analizar a partir de la sobrexpresión de CRLF2 o de la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[104,105]

     Casi 9 % de los casos de LLA similar a BCR-ABL1 resultan por reordenamientos que conducen a la sobrexpresión de un receptor de la eritropoyetina (EPOR) incompleto.[106] La región terminal C del receptor que se pierde es la región que está mutada en la policitemia congénita familiar primaria y que controla la estabilidad del EPOR. La porción del EPOR que queda es suficiente para activar JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia.

   • Deleciones de IKZF1

     Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones de todo el gen y las deleciones de exones específicos, se presentan en cerca de 15 % de los casos de LLA de células B precursoras. Es menos habitual que IKZF1 esté inactivado por mutaciones puntuales nocivas.[92] Los casos con deleciones de IKZF1 tienden a presentarse en niños mayores, exhiben un recuento más alto de GB en el momento del diagnóstico y son, en consecuencia, más comunes en pacientes de riesgo alto según el NCI que en pacientes de riesgo estándar según el NCI.[2,92,103,107] Una proporción alta de casos con BCR-ABL1 tienen una deleción de IKZF1,[3,103] y todas las LLA que se presentan en niños con síndrome de Down exhiben tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[108] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en casos con alteraciones genómicas en CRLF2 y en la LLA similar al Ph (similar a BCR-ABL1) (ver antes).[5,91,103]

     En muchos informes se documentó la importancia pronóstica adversa de una deleción de IKZF1 y en la mayoría de los estudios se notificó que esta deleción es un factor independiente de pronóstico de un desenlace precario de acuerdo con análisis multivariantes.[5,91,92,95,103,109-113]; [114][Grado de comprobación: 2Di] No obstante, es posible que la importancia pronóstica del IKZF1 no se aplique del mismo modo a todos los subtipos biológicos de LLA, como se ilustra por la aparente falta de importancia pronóstica en los pacientes con deleción de ERG.[7] El grupo Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP)–Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) informó que las deleciones de IKZF1 fueron factores de pronóstico adverso significativos solo para los pacientes de LLA de células B con ERM alta al final de la inducción, en quienes se identificaron deleciones simultáneas de CDKN2A, CDKN2B, PAX5 o PAR1 (sin la deleción de ERG).[115]

     Hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento de acuerdo con el estado del gen IKZF1. El grupo Malasia-Singapur publicó los resultados de dos ensayos consecutivos. En el primer ensayo (MS2003), el estado de IKZF1 no se consideró en la estratificación del riesgo, mientras que en el ensayo posterior (MS2010), los pacientes con deleción de IKZF1 se excluyeron del grupo de riesgo estándar. Por lo tanto, en el ensayo MS2010, hubo más pacientes con deleción de IKZF1 que recibieron tratamiento intensificado. Los pacientes de LLA con deleción de IKZF1 exhibieron mejores desenlaces en el ensayo MS2010 en comparación con los pacientes del ensayo MS2003, pero la interpretación de esta observación se ve limitada por otros cambios en la estratificación del riesgo y las diferencias de tratamiento entre los dos ensayos.[116][Grado de comprobación: 2A]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T

La LLA de células T se caracteriza por alteraciones genómicas que producen la activación de programas transcripcionales relacionados con la formación de células T y por la frecuencia alta de casos (casi 60 %) que tienen mutaciones en NOTCH1 o FBXW7 que producen la activación de la vía NOTCH1.[117] A diferencia de la LLA de células B, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas de la LLA de células T está menos definida. Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía, 51–65 cromosomas) son infrecuentes en la LLA de células T.[118,119]

En la LLA de células T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos fusionan genes que codifican factores de transcripción (por ejemplo, TAL1/TAL2, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus del receptor de células T (o con otros genes) lo que produce alteración en la expresión de estos factores de trascripción en las células leucémicas.[117,118,120-124] Estas translocaciones a menudo no son evidentes en la evaluación estándar del cariotipo, pero se pueden identificar cuando se usan técnicas más sensibles para los exámenes de detección, como la hibridación fluorescente in situ (HFIS) o la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[118] Las mutaciones en una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce una región superpotenciadora secuencia arriba de TAL1 son alteraciones genómicas diferentes a translocaciones, pero que también pueden activar la transcripción de TAL1 y producir la LLA de células T.[125]

También se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas en la LLA de células T.[126]

• Se observó la fusión NUP214-ABL1 en 4 a 6 % de los casos de LLA de células T, tanto en niños como adultos, con predominancia por el sexo masculino.[127-129] La fusión es críptica desde el punto de vista citogenético y se observa con la HFIS en episomas amplificados o, de manera más infrecuente, en una región de tinción homogénea pequeña.[129] La LLA de células T también exhibe de forma infrecuente proteínas de fusión de ABL1 con otras parejas de genes (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[129] Es posible que los inhibidores de la tirosina cinasa ABL, como el imatinib o el dasatinib, produzcan beneficios terapéuticos en este subtipo de LLA de células T,[127,128,130] aunque la experiencia clínica de esta estrategia es muy limitada.[131-133]
• Se notificaron fusiones génicas que afectan el gen SPI1 (codifica el factor de transcripción PU.1) en 4 % de los niños japoneses con LLA de células T.[134] Las parejas de fusión incluyeron STMN1 y TCF7. Los casos de LLA de células T con fusiones SPI1 tienen un pronóstico en particular adverso; 6 de 7 personas afectadas murieron en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico de una recaída temprana.
• Otras fusiones génicas recurrentes en los pacientes de LLA de células T son las que afectan MLLT10, KMT2A y NUP98.[117]

En la LLA de células T, la señalización de la vía Notch a menudo está activada debido a mutaciones en los genes NOTCH1 y FBXW7, que son los genes que más a menudo están mutados en la LLA de células T de los niños.[117,135] Las mutaciones activadoras del gen NOTCH1 se presentan en cerca de 50 a 60 % de los casos de LLA de células T y las mutaciones inactivadoras del gen FBXW7 se presentan en cerca de 15 % de los casos, lo que indica que casi 60 % de los casos tienen una activación de la vía Notch por mutaciones en por lo menos uno de estos genes.[136]

La importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1/FBXW7 quizás esté modulada por las alteraciones genómicas en RAS y PTEN. Los grupos French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia indicaron que los pacientes con mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y tipos naturales de PTEN/RAS pertenecen a un grupo de riesgo bajo, mientras que los pacientes con mutaciones en PTEN o RAS, con independencia del estado de NOTCH1/FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento.[126,137] En el estudio FRALLE, la incidencia acumulada a 5 años de recaída y la supervivencia sin enfermedad (SSE) fueron de 50 y 46 % para los pacientes con mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y mutaciones en PTEN/RAS versus 13 y 87 % para los pacientes con mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y tipos naturales de PTEN/RAS.[126] La SSE general a 5 años en el estudio FRALLE fue de 73 %; se necesita investigación adicional para determinar si la importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y PTEN/RAS aplicará para los regímenes de tratamiento vigentes, que producen tasas de SSE general a 5 años de casi 90 %.

Leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas

La caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas indica que es muy heterogénea desde el punto de vista molecular; no hay una mutación de gen único o una alteración del número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[138] Al compararla con otros casos de LLA de células T, el grupo de células T precursoras presentó una tasa más baja de mutaciones en NOTCH1 y frecuencia significativamente más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocinas y la señalización RAS, el desarrollo hematopoyético y la modificación de histonas. El perfil transcripcional de la LLA de células T precursoras tempranas exhibe semejanzas con las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de la leucemia mieloide.[138]

En estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCRgamma (ABGD), detectada por hibridación genómica comparativa o RCP-ADN cuantitativa, se relacionó con fracaso temprano del tratamiento en los pacientes con LLA de células T.[139,140] El ABGD es característico de las células precursoras tímicas tempranas, y muchos pacientes con LLA de células T y ABGD exhiben un inmunofenotipo congruente con el diagnóstico del fenotipo de precursores tempranos de las células T.

Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[141-143] Por ejemplo, los pacientes con fenotipos mutados de la tiopurina metiltransferasa (TPMT, un gen involucrado en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina [6-MP]), tienen desenlaces más favorables,[144] aunque dichos pacientes también pueden tener un riesgo más alto de presentar efectos tóxicos importantes relacionados con el tratamiento, como mielodepresión e infecciones.[145,146] Por lo general, los pacientes con homocigosis de las variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor de 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de mercaptopurina con el fin de evitar una toxicidad excesiva. Por lo general, los pacientes con heterocigosis para esta mutación en el gen de la enzima toleran la mercaptopurina sin efectos tóxicos graves, pero necesitan reducciones más frecuentes de la dosis para evitar la toxicidad hematológica que los pacientes con homocigosis para el alelo normal.[147,148]

Las variantes de línea germinal en nucleoside diphosphate–linked moiety X-type motif 15 (NUDT15) que reducen o anulan la actividad de esta enzima también conducen a disminuir la tolerabilidad a la tiopurinas.[147,149] Las variantes son más comunes en asiáticos orientales e hispanos y son infrecuentes en europeos y africanos. Los pacientes que tienen homocigosis de las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes con heterocigosis de los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes con homocigosis del alelo de tipo natural (reducción promedio aproximada de la dosis, 25 %), pero hay una amplia superposición de las dosis toleradas entre los dos grupos.[147,150]

Los polimorfismos de genes también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los fármacos antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes con homocigosis de un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo elevado de neurotoxicidad por vincristina.[151]

En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de mononucleótidos específicos relacionados con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de IL-15, así como de los genes vinculados con el metabolismo del etopósido y metotrexato, tuvieron una relación estrecha con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[152] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo de metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[153,154] Aunque estas relaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos pueden afectar el desenlace, se han realizado pocos estudios para ajustar dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejore el resultado.

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la LLA infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda infantil).

Leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad que se caracteriza por alteraciones cromosómicas recurrentes cuyo análisis citogenético convencional detecta anomalías citogenéticas estructurales y numéricas en 70 a 80 % de los niños con LMA; las translocaciones crípticas (por ejemplo, NUP98/NSD1, CBFA2T3/GLIS2 y NUP98/KDM5A) y las mutaciones (por ejemplo, CEBPA y NPM1) reconocidas en época reciente dan cuenta de muchos de los casos restantes.[155,156]

Un concepto integrador de la función de mutaciones específicas en la LMA es que las mutaciones que promueven la proliferación (tipo I) y las mutaciones que bloquean el desarrollo mieloide normal (tipo II) son necesarias para la conversión plena de las células madre/precursoras hematopoyéticas en células de neoplasias malignas.[157,158] El fundamento de este concepto proviene de la observación de que, en general, hay exclusividad mutua dentro de cada tipo de mutación; es decir, hay una sola mutación de tipo I y una sola mutación de tipo II en cada caso. Los modelos de ingeniería genética de la LMA respaldan también este concepto ya que se necesitan situaciones cooperativas en lugar de mutaciones únicas para que se produzca la leucemia. Las mutaciones de tipo I se producen por lo común en los genes que participan en la transducción de señales de factores de crecimiento e incluyen mutaciones en los genes FLT3, KIT, NRAS, KRAS y PTNP11.[159] Las alteraciones en los genes RAS, KIT y FLT3 son las mutaciones génicas más comunes que se presentan en niños con LMA.[160] Ejemplos de las alteraciones genómicas de tipo II incluyen translocaciones y mutaciones comunes relacionadas con un pronóstico favorable (t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), CEBPA y NPM1), así como los reordenamientos de MLL (KMT2A) (translocaciones y duplicación en tándem parcial) y los genes de fusión de NUP98.

Una caracterización molecular integral de casos de niños y adultos con LMA dio lugar a una caracterización de esta leucemia como una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias distintivas entre los grupos de edad.[156,160] Una diferencia es que los pacientes de LMA infantil exhiben tasas más bajas de mutaciones que los pacientes de LMA adultos; en la mayoría de los casos, los niños tienen menos de un cambio somático en las regiones de codificación de proteínas por megabase.[160] En la Figura 3 A) se ilustran la frecuencia de las mutaciones génicas recurrentes en adultos y niños con LMA, y se muestra que algunas mutaciones están presentes de manera diferencial en niños y adultos (por ejemplo, las mutaciones en IDH1, TP53, RUNX1 y DNMT3A son mucho más comunes en adultos que en niños).[156,160] En la Figura 3 B) se observa que las alteraciones genómicas comunes en adultos con LMA (mutaciones en FLT3-ITD, NPM1 y CEBPA) son infrecuentes en niños menores de 5 años, pero su frecuencia aumenta con la edad.[156]

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En la Figura 4 A) se observa una variación marcada por edad de la LLA con reordenamiento de MLL (KMT2A): la frecuencia es mucho más alta en los lactantes en comparación con los niños más grandes y los adultos.[156] Las LMA con cariotipo normal y factor de unión nuclear exhiben patrones opuestos: tasas muy bajas en la lactancia y tasas en aumento durante los primeros 20 años de vida. En la Figura 4 B) se observan las translocaciones crípticas específicas que ocurren principalmente en niños (NUP98/NSD1, CBFA2T3/GLIS2 y NUP98/KDM5A) y que varían con la edad.[156]

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El panorama genómico de los casos de LMA infantil puede cambiar desde el momento del diagnóstico hasta la recidiva. Las mutaciones detectables en el momento del diagnóstico ya no se encuentran en el momento de la recaída y, a la inversa, aparecen mutaciones nuevas en ese momento. Un hallazgo clave en un estudio de 20 casos para los que se disponía de datos de secuenciación en el momento del diagnóstico y de la recaída fue que la frecuencia de un variante alélica en el momento del diagnóstico se correlacionó de manera sólida con persistencia de las mutaciones en el momento de la recaída.[161] Casi 90 % de las variantes diagnósticas con una variación alélica mayor de 0,4 persistieron hasta la recaída, en comparación con solo 28 % en aquellas con frecuencia de variación alélica menor de 0,2 (P < 0,001). Esta observación es congruente con los resultados anteriores en los que se observó que la presencia de la mutación FLT3-ITD predice un pronóstico precario solo cuando hay una proporción alélica elevada de FLT3-ITD.

En los niños con LMA se hacen análisis genéticos de la leucemia (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes.[155,162-167] En cerca de 75 % de los niños con LMA, se identifican anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos que son útiles para definir subtipos con características particulares (por ejemplo, t(8;21), t(15;17), inv(16), anomalías 11q23 y t(1;22)). Las leucemias que tienen las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se llaman leucemias con factor de unión nuclear; estas anomalías alteran el factor de unión nuclear (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de células madre hematopoyéticas).

Las anomalías moleculares pueden ayudar a estratificar el riesgo y asignar el tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones en NPM y CEBPA se relacionan con un desenlace favorable mientras que determinadas mutaciones en FLT3 acarrean riesgo alto de recaída; es posible que identificar estas mutaciones permita usar terapia dirigida.[168-171]

En la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se enfatiza que las translocaciones cromosómicas recurrentes de la LMA infantil tal vez sean únicas o tengan una prevalencia diferente de la LMA en adultos.[17] Las translocaciones cromosómicas de la LMA infantil que se identifican por análisis cromosómicos convencionales y las que son crípticas (se identifican solo con hibridación fluorescente in situ o técnicas moleculares) se presentan con mayor frecuencia en los niños que en los adultos. Estas translocaciones recurrentes se resumen en el Cuadro 1.[17] En las tres últimas filas del Cuadro 1, también se describen otras translocaciones recurrentes relativamente comunes que se observan en niños con LMA.[165,166,172]

Cuadro 1. Translocaciones cromosómicas frecuentes en la leucemia mieloide aguda infantil

Producto de la fusión génica	Translocación cromosómica	Prevalencia en la LMA infantil (%)
aTranslocación cromosómica críptica; LMA: leucemia mieloide aguda.
Translocación de KMT2A (MLL)	11q23.3	25,0
NUP98-NSD1a	t(5;11)(q35.3;p15.5)	7,0
CBFA2T3-GLIS2a	inv(16)(p13.3;q24.3)	3,0
NUP98-KDM5A4a	t(11;12)(p15.5;p13.5)	3,0
DEK-NUP214	t(6;9)(p23;q34.1)	1,7
RBM15(OTT)-MKL1(MAL)	t(1;22)(p13.3;q13.1)	0,8
MNX1-ETV6	t(7;12)(q36.3;p13.2)	0,8
KAT6A-CREBBP	t(8;16)(p11.2;p13.3)	0,5
RUNX1-RUNX1T1	t(8;21)(q22;q22)	13–14
CBFB-MYH11	inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22)	4–9
PML-RARA	t(15;17)(q24;q21)	6–11

A continuación, se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que identifican a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante se incluye la nomenclatura de la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.

Anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:

• La LMA con factor de unión nuclear (CBF) incluye casos con los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 que alteran la actividad del factor de unión nuclear conformado por RUNX1 y CBFB. Estas son entidades específicas en la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.
  • LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1: en las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) del cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) del cromosoma 8. La translocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos.[173,174] Los adultos que tienen LMA con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos que tienen otros tipos de LMA.[162,175] Los niños que tienen LMA con t(8;21) presentan un desenlace más favorable que los niños con una LMA caracterizada por cariotipos normales o complejos,[162,176-178] y una supervivencia general (SG) a 5 años de 74 a 90 %.[165,166,179] La translocación t(8;21) se presenta en cerca de 12 % de los niños con LMA.[165,166,179]
  • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11: en las leucemias con inv(16), el gen CBF beta (CBFB) de la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 de la banda cromosómica 16p13. La translocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo.[180] La inv(16) confiere un pronóstico favorable para adultos y niños con LMA,[162,176-178] y una SG a 5 años de casi 85 %.[165,166] La inv(16) se presenta en 7 a 9 % de los niños con LMA.[165,166,179] Como se indicara antes, los casos con CBFB-MYH11 y los casos con RUNX1-RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias particulares; las mutaciones secundarias de CBFB-MYH11 se restringen sobre todo a los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (NRAS, FLT3 y KIT).[181,182]

  Los subtipos RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 por lo común exhiben mutaciones en los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (por ejemplo, NRAS, FLT3 y KIT); los genes NRAS y KIT son los que más a menudo presentan mutaciones en ambos subtipos. Es posible que las mutaciones en KIT indiquen aumento del riesgo de fracaso del tratamiento para los pacientes de LMA con factor de unión nuclear, aunque la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT tal vez dependa de la proporción del alelo mutado (desfavorable si la proporción es alta) o el tipo específico de mutación (desfavorable si hay mutaciones en el exón 17).[181,182] En un estudio con niños de LMA tipo RUNX1-RUNX1T1, se observaron mutaciones en KIT en 24 % de los casos (79 % eran mutaciones en el exón 17) y mutaciones en RAS en 15 % de los casos, pero ninguna mutación se relacionó de manera estrecha con el desenlace.[179]

  Aunque tanto los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 como CBFB-MYH11 alteran la actividad del factor de unión nuclear, los casos que presentan estas alteraciones genómicas exhiben mutaciones secundarias características.[181,182]

  • Los casos con RUNX1-RUNX1T1 también presentan mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y las mutaciones en ASXL2 de los componentes del complejo de la cohesina son infrecuentes en las leucemias tipo CBFB-MYH11.[181,182]
  • En un estudio de 204 adultos con LMA tipo RUNX1-RUNX1T1 se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en 25 % de los casos) carecen de importancia pronóstica.[183] Se informaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños que tienen LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en ASXL1 y ASXL2.[184]
• Leucemia promielocítica aguda (LPA) con PML-RARA: la LPA da cuenta de cerca de 7 % de los niños con LMA.[166,185] La LMA con t(15;17) se relaciona de manera invariable con la LPA, un subtipo específico de LMA que se trata de forma diferente a otros tipos de LMA debido a su marcada sensibilidad al trióxido de arsénico y los efectos diferenciadores del ácido transretinoico. Es posible que la translocación t(15;17) u otros reordenamientos cromosómicos más complejos conduzcan a la producción de una proteína de fusión que afectan el receptor α del ácido retinoico y la PML.[186] En la revisión de 2016 de la OMS no se incluyó la designación citogenética t(15;17) para enfatizar la importancia de la fusión PML-RARA, que tal vez sea críptica o surja de cambios cariotípicos complejos.[17]

  Se ha vuelto una práctica estándar el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) cuantitativa para identificar los transcritos de PML-RARA.[187] La RCP-RT cuantitativa permite identificar tres variantes frecuentes de los transcritos; se usa para vigilar la reacción al tratamiento y con el fin de detectar temprano una recidiva molecular.[188] Otras translocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a la LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[189-191] Es importante identificar los casos que tienen t(11;17)(q23;q21) debido a que presentan una disminución de la sensibilidad al ácido transretinoico.[186,189]

• LMA con mutación en NPM1: la NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y trasporte proteico en los ribosomas; además es una chaperona molecular que previene la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con precisión a los pacientes que tienen mutaciones en NPM1 cuando se demuestra la ubicación citoplasmática de NPM.[192] Las mutaciones en la proteína NPM1 que reducen su ubicación nuclear se relacionan de manera primaria con un subconjunto de LMA con un cariotipo normal, que no expresa CD34,[193] y presenta mejor pronóstico cuando no hay mutaciones en FLT3 con duplicación interna en tándem (ITD) en adultos jóvenes y de mediana edad.[193-198]

  Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en los niños en comparación con los adultos que tienen características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi 8 % de los pacientes de LMA infantil y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[158,168,169,199] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[158,168,169] Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también hay mutación FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1 no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación FLT3-ITD;[168,200] sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.[158,160,169]

• LMA con mutaciones bialélicas en CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein Alpha (CEBPA) se producen en un subgrupo de niños y adultos que tienen LMA con características citogenéticas normales.[201] En los adultos menores de 60 años, cerca de 15 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales tienen mutaciones en CEBPA.[197] El desenlace para los adultos de LMA con mutaciones en CEBPA es relativamente favorable y similar al de los pacientes que tienen leucemias con factor de unión nuclear.[197,202] En los estudios de adultos con LMA se demostró que la mutación doble en CEBPA, pero no la mutación en un solo alelo, se relacionó de modo independiente con un pronóstico favorable de la LMA;[203-206] ello llevó a que, en la revisión de 2016 de la OMS se incluyeran las mutaciones bialélicas como una característica necesaria para definir la enfermedad.[17]

  Hay mutaciones en CEBPA en 5 a 8 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2; 70 a 80 % de los pacientes pediátricos tienen mutaciones en ambos alelos, lo que pronostica una supervivencia significativamente mejor, similar al efecto observado en los estudios de adultos.[170,207] Aunque en un estudio numeroso las mutaciones de ambos alelos en CEBPA o en un solo alelo se relacionaron con un pronóstico favorable en niños con LMA,[170] en otro estudio se observó un desenlace más precario para los pacientes que tienen mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[207] Sin embargo, en estos dos estudios participaron muy pocos niños con mutaciones en un solo alelo (solo 13 en total); ello hace que la conclusión sea prematura con respecto a la importancia pronóstica para los niños con mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[170] En los pacientes con diagnóstico reciente de LMA con mutación de ambos alelos en CEBPA, se deben considerar los exámenes de detección de alteraciones de línea germinal y el cuestionario habitual sobre los antecedentes familiares, porque entre 5 y 10 % de estos pacientes tienen una mutación de la línea germinal en CEBPA.[201]

• Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down (mutaciones en GATA1): hay mutaciones en GATA1 en la mayoría, si no en todos, los niños con síndrome de Down que tienen mielopoyesis anormal transitoria (MAT) o leucemia megacarioblástica aguda (LMCA).[208-211] También se encuentran mutaciones en GATA1 en 9 % de los niños con LMCA que no tienen síndrome de Down y 4 % de los adultos con LMCA (se presentó de manera simultánea con una amplificación de la región crítica del síndrome de Down en el cromosoma 21 en 9 de 10 casos).[212] El gen GATA1 forma un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de los eritrocitos, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[213]

  Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina por el descenso regulado en la expresión de la citidina desaminasa, lo que quizá proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 que reciben tratamiento con regímenes que contienen citarabina.[214]

Anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:

• Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA incluyen las que afectan el cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[162,175,215] Estos subgrupos citogenéticos representan entre 2 y 4 % de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en los niños.[165,175,215-219]

  En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[167] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[166,218] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[162,218,220]

  Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[221]

• LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM: el gen MECOM del cromosoma 3q26 codifica dos proteínas que regulan la transcripción: la EVI1 y la MDS1-EVI1. Las anomalías inv(3) y t(3;3) producen sobrexpresión de EVI1 y disminuyen la expresión de GATA2.[222,223] Estas anomalías se vinculan con un pronóstico precario en adultos con LMA,[162,175,224] pero son muy infrecuentes en niños (<1 % de casos de LMA infantil).[165,177,225]

  Las anomalías que afectan MECOM se detectan en algunos casos de LMA que tienen otras anomalías 3q y también se relacionaron con un pronóstico precario.

• Mutaciones en FLT3: la presencia de una mutación FLT3-ITD se relaciona con un pronóstico precario en los adultos con LMA;[226] en particular, cuando ambos alelos están mutados o la proporción entre el alelo mutado y el alelo normal es alta.[227,228] Las mutaciones FLT3-ITD también conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[171,200,229-232] La frecuencia de las mutaciones FLT3-ITD en los niños es inferior a la de los adultos; en especial, para los niños menores de 10 años en quienes 5 a 10 % de los casos tienen la mutación (en comparación con casi 30 % de los adultos).[231-233]

  La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas. La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso en los casos que tienen el gen de fusión NUP98-NSD1; de ellos, 80 a 90 % presentan FLT3-ITD.[234,235] Cerca de 15 % de los pacientes con FLT3-ITD también tienen NUP98-NSD1; los pacientes con ambas alteraciones, FLT3-ITD y NUP98-NSD1, tienen un pronóstico más precario que los pacientes que presentan FLT3-ITD sin NUP98-NSD1.[235] Para los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98-NSD1 se relaciona con un desenlace más precario (tasas de SSC inferiores a 25 %) que el de los pacientes con FLT3-ITD, pero sin estas alteraciones.[160] Por el contrario, cuando FLT3-ITD se acompaña de mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos de LMA infantil sin FLT3-ITD.[160]

  En la LPA, las mutaciones FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en 30 a 40 % de los niños y adultos.[227,230,231,236-240] La presencia de las mutaciones FLT3-ITD tiene una relación sólida con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con la hiperleucocitosis.[230,238,241,242] Todavía no está claro si las mutaciones en FLT3 entrañan un pronóstico más precario para los pacientes de LPA que reciben el tratamiento contemporáneo con ácido transretinoico y trióxido de arsénico.[236,237,240,241,243-246]

  En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales parecen ser específicas de pacientes pediátricos.[160]

Otras anomalías moleculares de la leucemia mieloide infantil

Otras anomalías moleculares de la LMA infantil son las siguientes:

• Reordenamientos del gen KMT2A (MLL): en casi 20 % de los niños con LMA hay un reordenamiento del gen KMT2A.[165,166] Estos casos, incluso la mayoría de las LMA secundarias a la epipodofilotoxina,[247] por lo general se relacionan con una diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notificaron reordenamientos de KMT2A en casi 10 % de los pacientes de LMCA con FAB M7 (consultar a continuación).[212,248]

  En la población de LMA infantil, la translocación más frecuente, que representa casi 50 % de los casos con reordenamiento del gen KMT2A, es la t(9;11)(p22;q23); en esta, el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3(AF9).[249] En la revisión de 2016 de la OMS, se definió la LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A como una entidad diferenciada. Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen KMT2A en pacientes de LMA.

  En el entorno de la LMA infantil, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial.[249] No obstante, se notificaron medianas de edad mucho más altas en el momento del cuadro clínico inicial de casos pediátricos que tienen t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).[249]

  Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo con reordenamiento del gen KMT2A es similar al de otros pacientes de LMA.[162,165,249,250] Sin embargo, como el gen KMT2A puede participar en translocaciones con muchas parejas de genes de fusión, la pareja específica de gen de fusión quizá influya en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de la LMA en 756 niños con 11q23- o reordenamiento de KMT2A.[249] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3 % de todos los casos de LMA con reordenamiento 11q23/KMT2A, exhibieron un desenlace muy favorable con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 92 %.

  Si bien los informes de grupos de ensayos clínicos individuales varían en cuanto a la descripción del pronóstico favorable de los pacientes con LMA que tienen t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A, en un estudio retrospectivo internacional no se logró corroborar el pronóstico favorable para este subgrupo.[162,165,249,251-253] En un estudio de colaboración internacional para evaluar la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en casi 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[248]

  Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se vinculan con desenlaces más precarios son los siguientes:

  • Los casos con la translocación t(10;11) conforman un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[162,166,254] Algunos casos con la translocación t(10;11) tienen una fusión del gen KMT2A con AF10-MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión de KMT2A con ABI1 en 10p11.2.[255,256] En un estudio retrospectivo internacional se encontró que estos casos, que se manifiestan a una mediana de edad de cerca de 1 año, tienen una SSC a 5 años de 20 a 30 %.[249]
  • Las pacientes con t(6;11)(q27;q23) tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 11 %.
  • Las pacientes con t(4;11)(q21;q23) también tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 29 %.[249]
  • En un estudio de seguimiento llevado a cabo por un grupo de colaboración internacional, se demostró que otras anomalías citogenéticas también afectan los desenlaces de los niños con translocaciones de KMT2A; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[257]
• LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214: la t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 que se relaciona con la leucemia.[258,259] Este subgrupo de LMA se vinculó con un pronóstico precario en adultos con LMA [258,260,261] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos de 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA que tienen DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; cerca de 40 % de los pacientes pediátricos tienen FLT3-ITD.[262,263]

  La LMA con t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no pasan a recibir un trasplante alogénico de células madre.[165,259,262,263]

• Subgrupos moleculares de leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) sin síndrome de Down: la LMCA representa cerca de 10 % de las LMA infantiles y tiene gran heterogeneidad molecular. A continuación, se enumeran los subtipos moleculares de LMCA.
  • CBFA2T3-GLIS2: la fusión CBFA2T3-GLIS2 surge de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13.3q24.3)).[264-268] Se presenta de manera casi exclusiva en la LMCA sin síndrome de Down; representa entre 16 y 27 % de las LMCA infantiles y se manifiesta a una mediana de edad de 1 año.[212,266,269,270] En dos informes con 28 pacientes, se relacionó con un desenlace desfavorable [212,264,268-270] y presentó una SSC a 2 años de menos de 20 %.[212,268,270]
  • Reordenamiento de KMT2A: los casos con translocaciones de KMT2A representan 10 a 17 % de las LMCA infantiles; el gen MLLT3 (AF9) es la pareja de fusión más frecuente del gen KMT2A.[212,248,269] En los niños con LMCA, los casos con reordenamiento de KMT2A se relacionan con un desenlace más precario, con una tasa de SG a los 4 o 5 años de casi 30 %.[212,248,269] En una colaboración internacional sobre la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11)/MLLT3-KMT2A, que ocurre en cerca de 5 % de los casos de LMCA (n = 21), se vincula con un desenlace más precario (SG a 5 años, casi 20 %) en comparación con otros casos de LMCA y otros reordenamientos de KMT2A (n = 17), cada uno con una SG a 5 años de 50 a 55 %.[248] No se observó un desenlace más precario para los pacientes con otros reordenamientos de KMT2A (n = 17).
  • NUP98-KDM5A4: se observó NUP98-KDM5A4 en cerca de 10 % de los casos de LMCA infantil [212,269] y en tasas mucho más bajas para los casos sin LMCA.[270] Los casos con NUP98-KDM5A4 presentaron una tendencia a un pronóstico más precario, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.[212,269]
  • RBM15-MKL1: la translocación t(1;22)(p13;q13) que produce RBM15-MKL1 es infrecuente (<1% de las LMA infantiles) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[165,270-275] En estudios se observó que la t(1;22)(p13;q13) se encuentra en 10 a 18 % de los niños con LMCA en quienes se pueden evaluar las características citogenéticas o de genética molecular.[212,248,269] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial (4 a 7 meses) menor que la de otros niños con LMCA.[248,266,276] También se han notificado casos en los que se detectan los transcritos de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1;22) porque estos pacientes jóvenes por lo general tienen una médula ósea hipoplásica.[273]

    En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una SSC a 5 años de 54,5 % y una SG de 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[248] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la SSC a 4 años para los pacientes con t(1;22) fue de 59 % y la SG fue de 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (CBFA2T3/GUS2, NUP98/KDM5A4, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[269]

  • Reordenamiento de HOX: en un informe, los casos con una fusión génica que afecta el complejo génico HOX representaron 15 % de las LMCA infantiles.[212] En este informe se observó que estos pacientes parecen tener un pronóstico relativamente favorable, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.
  • Mutación en GATA1: en los niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) con LMCA sin síndrome de Down surgen mutaciones interruptoras en GATA1 que se relacionan con amplificación de la región crítica del síndrome de Down en el cromosoma 21.[212] Estos pacientes representan cerca de 10 % de las LMCA sin síndrome de Down y tienen un pronóstico favorable si no hay, de manera simultánea, genes de fusión con pronóstico desfavorable; aunque el número de pacientes estudiados fue bajo (n = 8).[212]
• t(8;16) (MYST3-CREBBP): la translocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 del cromosoma 8p11 con el gen CREBBP del cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) es infrecuente en niños. En un estudio internacional del Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) con 62 niños que tenían LMA, la presencia de esta translocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[277] El desenlace para los niños que tienen LMA con t(8;16) es similar al de otros tipos de LMA.

  Una proporción importante de los lactantes que reciben un diagnóstico de LMA con t(8;16) durante el primer mes de vida remiten de manera espontánea, aunque es posible que la enfermedad recidive meses o años después.[277-283] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperar para los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo.[277]

• t(7;12)(q36;p13): la translocación t(7;12)(q36;p13) afecta el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de ruptura variables de la región MNX1 en el cromosoma 7q36 (HLXB9).[284] Es posible que la translocación sea críptica en un cariotipado convencional y, en ocasiones, solo se confirma mediante HFIS.[285-287] Esta alteración se produce de manera casi exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente del reordenamiento de KMT2A (MLL) y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[158,165,166,285,286,288]
• Fusiones del gen NUP98: se notificó que NUP98 forma genes de fusión leucemógenos con más de 20 parejas de genes diferentes.[289] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-KDM5A4 (JARID1A); el primero se observó en un informe en cerca de 15 % de casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el segundo se observó en cerca de 10 % de las LMCA infantiles (consultar más arriba).[212,234,266] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión de NUP98 exhiben una expresión alta de los genes HOXA y HOXB; ello indica un fenotipo de células madre.[259,266]

  El gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es críptico en el análisis citogenético, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[234,235,259,290-293] Esta alteración se produce en cerca de 4 a 7 % de los casos de LMA infantil.[17,172,234,259,292] La frecuencia más alta en la población pediátrica se ubica en el grupo de 5 a 9 años (casi 8 %); y la frecuencia más baja se ubica en el grupo de niños más pequeños (casi 2 % en niños menores de 2 años). En un estudio, los casos que tienen NUP98-NSD1 presentaron al inicio un recuento alto de glóbulos blancos (GB) (mediana, 147 × 109/l).[234,235] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhiben anomalías citogenéticas.[234,259,290] Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (74 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[172,234,235]

  En un estudio que incluyó a 12 niños de LMA con NUP98-NSD1, se notificó que, a pesar de que todos los pacientes alcanzaron una RC, la presencia de NUP98-NSD1 predijo de forma independiente un pronóstico precario; los niños que tenían LMA con NUP98-NSD1 tuvieron un riesgo alto de recaída y una SSC a 4 años de casi 10 %.[234] En otro estudio que incluyó a niños (n = 38) y adultos (n = 7) que tenían LMA con NUP98-NSD1, la presencia de NUP98-NSD1 y de FLT3-ITD predijo de forma independiente un pronóstico precario; los pacientes que tenían ambas lesiones tuvieron una tasa baja de RC (casi 30 %) y una SSC a 3 años baja (casi 15 %).[235]

• Mutaciones en RAS: aunque se identificaron mutaciones en RAS en 20 a 25 % de los pacientes de LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se conoce bien.[158,294-296] En casos de LMA infantil se observaron más mutaciones en NRAS que en KRAS.[158,159] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar a todos los subtipos de alteraciones de tipo II, excepto para la LPA: en esta, casi nunca se encuentran mutaciones en RAS.[158]
• Mutaciones en KIT: las mutaciones en KIT se producen en casi 5 % de los casos de LMA, pero en 10 a 40 % de los casos de LMA con anomalías en el factor de unión nuclear.[158,159,297,298]

  La presencia de mutaciones activadoras en KIT en adultos con este subtipo de LMA se relaciona con un pronóstico más precario que para los pacientes de LMA con factor de unión nuclear sin mutaciones en KIT.[297,299,300] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA infantil con factor de unión nuclear,[301-304] aunque en el estudio pediátrico más grande hasta la fecha se observó ausencia de importancia pronóstica de las mutaciones en KIT.[305]

• Mutaciones en WT1: en los adultos, WT1, una proteína con dedos de zinc que regula la transcripción génica, está mutada en cerca de 10 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales.[306-309] En algunos estudios, pero no en todos, se observó que la mutación en WT1 [306,307,309] es [308] un predictor independiente de una supervivencia sin enfermedad, SSC, y SG más precarias en los adultos.

  En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca de 10 % de los casos.[310,311] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[310,311] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[234] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos; sin embargo, no está clara la importancia como factor de pronóstico independiente del estado de la mutación en WT1 porque este estado tiene una relación sólida con FLT3-ITD y se vincula con NUP98-NSD1.[234,310,311] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 de niños con LMA, se observó que los niños que tienen mutaciones en WT1 pero no exhiben FLT3-ITD presentan desenlaces similares a los niños que tienen mutaciones en WT1; por otra parte, otros niños que tienen al mismo tiempo una mutación en WT1 y una mutación FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia de menos de 20 %.[310]

• Mutaciones en DNMT3A: se identificaron mutaciones en el gen DNA cytosine methyltransferase (DNMT3A) en cerca de 20 % de los adultos de LMA; estas mutaciones son infrecuentes en los pacientes con características citogenéticas favorables, pero se presentan en un tercio de los adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[312] Las mutaciones en este gen tienen una relación independiente con un desenlace precario.[312-314] Las mutaciones en DNMT3A prácticamente no se presentan en los niños.[315]
• Mutaciones en IDH1 y IDH2: las mutaciones en IDH1 y IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en casi 20 % de los adultos con LMA [316-320] y son muy frecuentes en los pacientes que también tienen mutaciones en NPM1.[317,318,321] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática nueva que promueve la conversión del α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato.[322,323] Esta actividad nueva induce un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al que se observa en los casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[321]

  Las mutaciones en IDH1 y IDH2 son infrecuentes en la LMA infantil: se presentan en 0 a 4 % de los casos.[315,324-328] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los niños con LMA.[324]

• Mutaciones en CSF3R: el gen CSF3R codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); se observan mutaciones activadoras en CSF3R en 2 a 3 % de los casos de LMA infantil.[329] Estas mutaciones aumentan la señalización mediada por el receptor G-CSF; se presentan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías del factor de unión nuclear (RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11).[329] Las características clínicas y el pronóstico de los pacientes con mutaciones en CSF3R no es significativamente diferente a las de los pacientes que no tienen mutaciones en CSF3R.

  También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[330] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R en neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica, mientras que 78 % de los pacientes con una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[330] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que padecían de LMA o SMD, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca de 80 %; también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca de 60 %); ello indica cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 para que sobrevenga una leucemia en el contexto de una neutropenia congénita grave.[331]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la LMA infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles).

Leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía Ras: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[332,333] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía Ras, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 5).[332] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, 10 a 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía Ras,[332,333] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[332]

La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía Ras descritos antes.[332,333] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 7–9 % de los casos).[332-334] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[332-334] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 5).[332]

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Consecuencias clínicas

Las características generales de las células leucémicas brindan información pronóstica y de orientación de las posibilidades terapéuticas para la LMMJ:

• Número de mutaciones en vías diferentes a RAS. Un factor de predicción sólido del pronóstico para los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones de la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[332,333] En el momento del diagnóstico se identificaron entre 0 a 1 s somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se identificaron 2 o más s en 34 pacientes (34,7 %).[333] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó importancia como factor de predicción de una supervivencia sin complicaciones y supervivencia general más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más s tenían más años y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutación somática en NF1.[333] A partir de conclusiones y observaciones similares se informó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían el riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[332]
• Inhibidores de la vía RAS-MAPK. Dado que la LMMJ es una enfermedad definida por las mutaciones en la vía RAS-MAPK, es posible especular que los inhibidores de esta vía (por ejemplo, inhibidores de MEK) tienen utilidad clínica para el tratamiento de la LMMJ. Sin embargo, los datos preclínicos que permiten respaldar esta hipótesis no son uniformes [335,336] y no se dispone de datos clínicos.

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Los tumores del sistema nervioso central (SNC) incluyen los astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos, los tumores astrocíticos difusos, los gliomas del tronco encefálico, los tumores teratoideos/rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y los ependimomas.

A continuación, se usa la terminología de 2016 de la World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System. En la clasificación de los tumores del SNC publicada en 2016 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) se incorporan las características genómicas además de las histológicas, al igual que muchos cambios a la clasificación de la OMS anterior de 2007.[1] De importancia particular para los cánceres encefálicos infantiles es la entidad nueva llamada glioma difuso de la línea media, con mutación H3 K27M, que comprende el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) con mutación H3 K27M y otros gliomas de la línea media de grado alto con mutación H3 K27M. Otros ejemplos de entidades definidas por sus características moleculares que se describen a continuación son el ependimoma con fusión de RELA, el meduloblastoma con activación de WNT y SHH, y el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples y alteración de C19MC.

Ependimomas

En los estudios de caracterización molecular se identificaron varios subtipos biológicos de ependimoma a partir de sus perfiles de expresión génica y metilación de ADN característicos, así como de su gama de alteraciones genómicas inconfundibles (consultar la Figura 6).[113-115]

• Tumores infratentoriales.
  • Ependimoma de la fosa posterior A con fenotipo metilador de islas CpG (CIMP), denominado EPN-PFA.
  • Ependimoma de la fosa posterior B sin CIMP, denominado EPN-PFB.
• Tumores supratentoriales.
  • Ependimoma con C11orf95-RELA.
  • Ependimoma sin C11orf95-RELA y con fusión del gen YAP1.
• Tumores espinales.

Ampliar

Aproximadamente dos tercios de los ependimomas infantiles surgen en la fosa posterior, entre los que se reconocen dos subtipos principales definidos por sus características genómicas. De igual manera, la mayoría de los tumores supratentoriales en el ámbito pediátrico se pueden clasificar en dos subtipos según sus características genómicas. Estos subtipos y sus características clínicas se describen a continuación.[113] Entre estos subtipos, en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 se aceptó el ependimoma con fusión del gen RELA como una entidad diagnóstica diferente.[1]

El EPN-PFA es el subtipo de ependimoma de la fosa posterior más común que se caracteriza por lo siguiente:

• Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad de 3 años).[113]
• Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas (aproximadamente 5 por genoma), sin mutaciones recurrentes.[114]
• Perfil cromosómico equilibrado (consultar la Figura 7) con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[113,114]

  Ampliar

• Ganancia del cromosoma 1q, un conocido factor de pronóstico precario para los ependimomas,[116] en cerca de 25 % de los casos.[113,115]
• Presencia de CIMP (es decir, con resultado positivo para CIMP).[115]
• Tasas elevadas de recidiva de la enfermedad (33 % de supervivencia sin progresión [SSP] a 5 años) y tasas bajas de supervivencia en comparación con otros subtipos (68 % a 5 años).[113]

En niños, el subtipo EPN-PFB es menos común que el subtipo EPN-PFA y se caracteriza por lo siguiente:

• Cuadro clínico inicial que es predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[113]
• Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas (aproximadamente 5 por genoma) sin mutaciones recurrentes.[115]
• Anormalidades citogenéticas numerosas (consultar la Figura 7), que consisten principalmente en ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[113,115]
• Ausencia de CIMP (es decir, con resultado negativo para CIMP).[115]
• Desenlaces favorables en comparación con el EPN-PFA: SSP a 5 años de 73 % y supervivencia general (SG) de 100 %.[113]

El subconjunto más numeroso de ependimomas supratentoriales (ST) en el ámbito pediátrico se caracteriza por fusiones génicas que abarcan el gen RELA,[117,118] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. Este subtipo se denomina ST-EPN-RELA y se caracteriza por lo siguiente:

• Representa aproximadamente 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños [117,118] y se manifiesta a una mediana de edad de 8 años.[113]
• Presencia de fusiones C11orf95-RELA que surgen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[117]
• Signos de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del ARN.[117]
• Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas, sin mutaciones recurrentes además de las fusiones C11orf95-RELA.[117]
• Presencia de deleciones homocigóticas del gen CDKN2A, un factor de pronóstico precario para los ependimomas,[116] en aproximadamente 15 % de los casos.[113]
• Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para los ependimomas, en aproximadamente un cuarto de los casos.[113]
• Desenlaces desfavorable en comparación con otros subtipos de ependimoma: la SSP a 5 años es de 29 % y la SG de 75 %.[113]
• Ependimomas supratentoriales de células claras con ramificaciones de capilares que, por lo común, exhiben la fusión C11orf95-RELA;[119] en una serie de 20 pacientes con una mediana de edad de 10,4 años se observó un pronóstico relativamente favorable (SSP a 5 años de 68 % y SG de 72 %).[119]

Un subconjunto secundario, menos común, de ependimomas supratentoriales denominados ST-EPN-YAP1 tiene fusiones que comprometen el gen YAP1 y se caracterizan por lo siguiente:

• Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[113]
• Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1; el MAMLD1 es el gen de fusión recíproca más común.[113,117]
• Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[113]
• Un pronóstico relativamente favorable (aunque se basa en pocos casos): SSP a 5 años de 66 % y SG de 100 %.[113]

Consecuencias clínicas de las alteraciones genómicas

En el momento del diagnóstico, la ausencia de mutaciones recurrentes en los subtipos EPN-PFA y EPN-PFB excluye el empleo de los perfiles genómicos como orientación para el tratamiento. En la práctica clínica no hay tratamientos dirigidos a la fusión de los genes RELA y YAP1 que exhiben los ependimomas supratentoriales, pero podrían proporcionar indicios para investigaciones futuras.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del ependimoma infantil).

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Sarcoma de Ewing

La detección de una translocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 4).[17] El gen EWSR1 es un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas de unión del ARN.[18] El gen FLI1 es un miembro de la familia ETS de genes de unión del ADN. De manera característica, el extremo amínico del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el extremo carboxílico del gen de la familia STS. En la mayoría de los casos (90 %), el extremo carboxílico lo proporciona FLI1, un gen miembro de la familia de factores de transcripción ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de estas familias que se pueden combinar con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 (también llamado E1AF) y FEV.[19] En raras ocasiones, el TLS, otro miembro de la familia TET sustituye a EWSR1.[20] Por último, hay un escaso número de casos en los que se produce la translocación de EWSR1 con otros genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. No se conoce la importancia de estos genes alternos.

Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la translocación no recíproca t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. Es posible que la trisomía 20 se relacione con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[21]

En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de mutaciones en las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[22-24] En estos artículos también se identificaron mutaciones en STAG2, un miembro del complejo de cohesina, en alrededor de 15 a 20 % de los casos; la presencia de estas mutaciones se relacionó con enfermedad en estadio avanzado. Se observaron deleciones de CDKN2A en 12 a 22 % de los casos. Por último, se identificaron mutaciones en TP53 en casi 6 a 7 % de los casos; la coexistencia de mutaciones en STAG2 y TP53 se relacionó con un desenlace clínico precario.[22-24]

La siguiente Figura 10 corresponde a una cohorte de descubrimiento (n = 99) en la que se resalta la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la mutación en STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[22]

Ampliar

Todas las translocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWS y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[25] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que tienen las translocaciones de TLS se obtendrán pruebas negativas porque no hay translocación del gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen translocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que pueden resultar todos positivos cuando se someten a hibridación fluorescente in situ (HFIS) con sonda de escisión para EWS. En un análisis minucioso de 85 pacientes con tumores de células pequeñas redondas y azules sin reordenamiento de EWSR1 se identificaron a 8 pacientes con reordenamiento de FUS por HFIS con una sonda de escisión de EWSR1.[26] No se logró identificar a 4 pacientes con fusiones EWSR1-ERG por HFIS con una sonda de escisión para EWSR1. Los autores recomiendan no confiar de forma exclusiva en las sondas de escisión para EWSR1 durante el análisis de tumores de células pequeñas redondas y azules con gran positividad inmunohistoquímica frente al CD99.

Se han analizado e identificado translocaciones en los tumores óseos y de tejidos blandos de células pequeñas redondas azules, que son histológicamente similares al sarcoma de Ewing, pero que no presentan reordenamientos del gen EWSR1. Estas incluyen BCOR-CCNB3, CIC-DUX4 y CIC-FOX4.[27-30] El perfil molecular de estos tumores es diferente del perfil del sarcoma de Ewing con la translocación EWS-FLI1; las pocas pruebas disponibles indican que tienen un comportamiento clínico diferente. En casi todos los casos, los pacientes recibieron un tratamiento diseñado para el sarcoma de Ewing a partir de la similitud histológica e inmunohistológica con el sarcoma de Ewing. Hay muy pocos casos relacionados con cada translocación como para determinar si el pronóstico de estos tumores de células pequeñas redondas azules es distinto del pronóstico de un sarcoma de Ewing en estadio y sitio similares.[27-30]

En un estudio de asociación de genoma completo, se identificó una región en el cromosoma 10q21.3 que se relacionó con un aumento de riesgo de sarcoma de Ewing.[31] Mediante la secuenciación exhaustiva de esta región, se identificó un polimorfismo en el gen EGR2 que parece cooperar con el producto de la fusión EWSR1-FLI1 que se observa en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing.[32] El polimorfismo relacionado con el aumento del riesgo se encuentra con una frecuencia mucho más alta en las personas blancas que en las de origen afroamericano o asiático, lo que posiblemente explique la poca frecuencia relativa desde el punto de vista epidemiológico del sarcoma de Ewing en estas últimas poblaciones.

Cuadro 4. Fusiones y translocaciones de EWS y TLS en el sarcoma de Ewing

Miembro de la familia TET	Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS	Translocación	Comentario
aEstos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS.
EWS	EWSR1-FLI1	t(11;22)(q24;q12)	Más común; ~85 a 90 % de los casos
	EWSR1-ERG	t(21;22)(q22;q12)	Más común en segundo término; ~10 % de los casos
	EWSR1-ETV1	t(7;22)(p22;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-ETV4	t(17;22)(q12;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-FEV	t(2;22)(q35;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-NFATc2a	t(20;22)(q13;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-POU5F1a	t(6;22)(p21;q12)
	EWSR1-SMARCA5a	t(4;22)(q31;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-ZSGa	t(6;22)(p21;q12)
	EWSR1-SP3a	t(2;22)(q31;q12)	Poco frecuente
TLS (también llamado FUS)	TLS-ERG	t(16;21)(p11;q22)	Poco frecuente
	TLS-FEV	t(2;16)(q35;p11)	Poco frecuente

(Para obtener más información sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del sarcoma de Ewing).

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En estudios publicados en 1994 se observó la clonalidad en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mediante polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de la metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[1,2] En los resultados de las biopsias de las lesiones de pacientes con enfermedad monosistémica o multisistémica se observó proliferación de células de HCL de un solo clon. El descubrimiento de anomalías genómicas recurrentes (principalmente BRAF V600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños.

En un comienzo, se notificó que la HCL pulmonar en adultos no presentaba clonalidad en alrededor de 75 % de los casos,[3] mientras que en un análisis de mutaciones en BRAF se observó que 25 a 50 % de los pacientes adultos de HCL pulmonar exhibían mutaciones BRAF V600E.[3,4] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar, se encontró que 50 % tenían mutaciones BRAF V600E y 40 % tenían mutaciones en NRAS.[5] Un número casi idéntico de mutaciones son policlonales, en vez de monoclonales. Aún no se ha investigado si hay concordancia entre la clonalidad y las mutaciones en la vía BRAF en los mismos pacientes, lo cual podría indicar un trastorno reactivo en lugar de una neoplasia en la HCL con pulmón de fumador y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.

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El fundamento genómico de la HCL evolucionó gracias a un informe de 2010 sobre una mutación activadora del oncogén BRAF (V600E) que se detectó en 35 de 61 casos (57 %).[6] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAF V600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[7-9] Otra mutación en BRAF (BRAF 600DLAT) produjo la inserción de 4 aminoácidos y también activó la señalización.[8] Las mutaciones en ARAF son poco frecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también pueden producir la activación de la vía RAS-MAPK.[10]

La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 11) transmite señales de un receptor de superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) para fosforilar a MEK y luego, a la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que produce señales nucleares que afectan la regulación del ciclo celular y la transcripción. La mutación V600E en BRAF produce fosforilación continua y, por lo tanto, activación de MEK y ERK sin necesidad de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y se puede detectar ERK fosforilada en casi todas las lesiones de HCL.[6,11]

Debido a que es posible detectar la activación de la vía RAS-MAPK en todos los casos de HCL, pero no todos los casos tienen mutaciones en BRAF, se sospecha que hay anomalías genómicas en otros componentes de la vía. Se identificaron las alteraciones genómicas siguientes:

• En las piezas de tejido biópsico de HCL, la secuenciación del exoma completo de BRAF mutado versus BRAF de tipo natural reveló que 7 de 21 muestras de BRAF de tipo natural tenían mutaciones en MAP2K1; aunque ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1.[11] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica la MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[11]
• En otro estudio se observaron mutaciones en MAP2K1 de forma exclusiva en 11 de 22 casos con BRAF de tipo natural.[12]
• Por último, las deleciones en el marco de lectura de BRAF y las fusiones FAM73A-BRAF en el marco de lectura se produjeron en un grupo de casos sin mutaciones BRAF V600E y sin mutaciones en MAP2K1.[13]

Los estudios corroboran la activación universal de ERK en la HCL, y en la mayoría de los casos las anomalías en BRAF y MAP2K1 explican esta activación.[6,11,13] En conjunto, estas mutaciones en la vía de la cinasa MAP representan casi 90 % de las causas de la activación universal de ERK en la HCL.[6,11,13]

En una serie de 100 pacientes, se estudió la presencia de la mutación BRAF V600E en la sangre y la médula ósea mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible: 65 % tuvieron un resultado positivo para la mutación BRAF V600E.[7] Se pudieron identificar células circulantes con la mutación BRAF V600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación confiere el doble de riesgo de recidiva. En un estudio similar de 48 pacientes de HCL con la mutación BRAF V600E, se detectó el alelo BRAF V600E en el ADN libre circulante en 100 % de los pacientes de HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo, en 42 % de los pacientes de HCL sin compromiso de órganos de riesgo y en 14 % de los pacientes con enfermedad monosistémica.[14]

Se confirmó que la HCL tiene origen en células dendríticas mieloides por el hallazgo de células madre que expresan CD34 y la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto. En aquellos con enfermedad de riesgo bajo, se encontró la mutación en las células dendríticas mieloides más maduras, lo que sugiere que el estadio del desarrollo celular es crítico para definir el grado de enfermedad de la HCL. En la actualidad, la HCL se considera una neoplasia mieloide.

Consecuencias clínicas

Las consecuencias clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:

• La HCL se incorpora a un grupo de otras entidades pediátricas con mutaciones activadoras en BRAF, que incluyen afecciones benignas seleccionadas (por ejemplo, nevo benigno) [15] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[16,17] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y se presenta resolución espontánea en algunos casos. El curso clínico distintivo puede ser una manifestación de un envejecimiento inducido por oncogenes.[15,18]
• Las mutaciones BRAF V600E pueden ser el blanco de acción de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) o de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib/trametinib y vemurafenib/cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobados para adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento con combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK produjo mejora significativa del desenlace de supervivencia sin progresión, en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[19,20] El efecto secundario más grave de la terapia con inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas cutáneos de células escamosas,[19,20] y la incidencia de estos cánceres secundarios aumenta con la edad;[21] es posible disminuir este efecto mediante el tratamiento simultáneo con inhibidores de BRAF y MEK.[19,20]

  En los informes de casos se ha descrito la actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en adultos [22-26] y niños,[27] pero no hay suficientes datos para evaluar la función de estos fármacos en el tratamiento de la HCL infantil.

• Con más estudios de investigación, la observación de BRAF V600E (o una posible mutación en MAP2K1) en células circulantes o ADN libre circulante se podría convertir en una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la de riesgo bajo.[7] Además, en pacientes que tienen una mutación somática, es posible que la persistencia de las células circulantes con la mutación sea útil como marcador de enfermedad residual.[7]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la HCL, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans).

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El neuroblastoma se puede subdividir en un subconjunto definido biológicamente que tiene un pronóstico muy favorable (es decir, neuroblastoma de riesgo bajo) y otro grupo que tiene un pronóstico reservado (es decir, neuroblastoma de riesgo alto). Mientras que el neuroblastoma en lactantes con tumores de características biológicas favorables es muy curable, solo 50 % de los niños con neuroblastoma de riesgo alto permanecen vivos 5 años después del diagnóstico, en el mejor de los casos.

El neuroblastoma de riesgo bajo se suele encontrar en niños menores de 18 meses como una enfermedad de grado limitado; el tumor tiene cambios, habitualmente aumentos en el número de cromosomas enteros en las células del neuroblastoma. Cuando se examinan mediante citometría de flujo, los tumores de riesgo bajo son hiperdiploides.[1,2] En contraste, el neuroblastoma de riesgo alto se presenta por lo general en niños mayores de 18 meses y, a menudo, con metástasis óseas; además, suele exhibir anomalías cromosómicas segmentarias. Mediante la medición con citometría de flujo, son casi diploides o casi tetraploides.[1-7] Los tumores de riesgo alto muestran asimismo mutaciones exónicas (para obtener más información, consultar la sección Mutaciones exónicas de este sumario). Sin embargo, la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de mutaciones en genes que están mutados de forma recurrente. En comparación con los cánceres en adultos, los neuroblastomas exhiben un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[8]

Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:

• Anomalías cromosómicas segmentarias que incluyen la amplificación del gen MYCN.
• Tasas bajas de mutaciones exónicas; las alteraciones recurrentes más comunes son las mutaciones activadoras en ALK.
• Anomalías genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros.

Anomalías cromosómicas segmentarias (incluso la amplificación del gen MYCN)

Las anomalías cromosómicas segmentarias que se encuentran con mayor frecuencia en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p (incluso la amplificación de MYCN [definida por la presencia de más de 10 copias por genoma diploide]), se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa y se observan en casi todos los neuroblastomas de riesgo alto o en estadio 4.[3-7] En todos los pacientes de neuroblastoma, un mayor número de puntos de rotura de cromosomas se correlacionó con lo siguiente, ya sea que se considerara o no la amplificación de MYCN:[3-7][Grado de comprobación: 3iiD]

• Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
• Estadio avanzado de la enfermedad.
• Riesgo más alto de recaída.
• Desenlace más precario.

En un estudio de colaboración internacional sobre 556 pacientes de neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionan con desenlaces sumamente desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en 6 % de los pacientes que se relacionaron con una supervivencia a 10 años de solo 3,4 %; además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en 18 % de los pacientes y se relacionaron con una supervivencia a 10 años de 5,8 %.[9]

En un estudio de neuroblastomas primarios inoperables sin metástasis en niños mayores de 12 meses, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los niños; los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías en cada célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto importante en la supervivencia sin complicaciones (SSC), pero no en la supervivencia general (SG). Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG de los niños con anomalías cromosómicas segmentarias versus los niños sin anomalías cromosómicas segmentarias (67 vs. 100 %), con independencia del pronóstico histológico.[7]

Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[1,2]

La amplificación de MYCN es una de las anomalías cromosómicas segmentarias más frecuentes: se detecta en 16 a 25 % de los tumores.[10] De 40 a 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto exhiben la amplificación de MYCN.[11] En casi todos los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos y en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto del tiempo transcurrido hasta la progresión tumoral como para la SG.[1,2] En la cohorte de MYCN amplificado localizado, el estado de la ploidía pronostica aún más el desenlace.[12] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides y cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan relativamente mal.[3]

En un estudio del Children’s Oncology Group sobre el número de copias de MYCN en 4672 pacientes de neuroblastoma, se encontró que 79 % tenía tumores con MYCN de tipo natural, 3 % tenía tumores con ganancia de MYCN (definida por el incremento doble o cuádruple en la señal de la hibridación fluorescente in situ), y 18 % tenía tumores con amplificación de MYCN. Cuando se examinaron las características clínicas o biológicas individuales, el porcentaje de pacientes con una característica desfavorable fue más bajo en la categoría de MYCN natural, fue intermedio en la categoría de ganancia de MYCN, y fue más alto en la categoría de amplificación de MYCN (P < 0,0001), excepto en presencia de la anomalía 11q, caso en el que las tasas más altas se presentaron en la categoría con ganancia de MYCN. Los pacientes con una enfermedad de estadio diferente al 4 y los pacientes con enfermedad sin riesgo alto y ganancia de MYCN tuvieron un aumento significativo en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes con MYCN natural.[13]

Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan en cierta medida con la amplificación de MYCN; en un análisis multivariante de regresión logística de 7102 pacientes del Internacional Neuroblastoma Group, las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y la ganancia de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario que no se relacionaban con la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q son casi mutuamente excluyentes de la amplificación difusa de MYCN.

Mutaciones exónicas en el neuroblastoma

En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tiene un número pequeño de genes mutados de forma recurrente con incidencia baja. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en cerca de 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutación son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[14-20] Como se muestra en la Figura 12, la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.

Ampliar

La mutación exónica en ALK, que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma, es de un receptor tipo tirosina cinasa de la superficie celular que se expresa en grados importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. Las mutaciones de la línea germinal en ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones activadoras en ALK somáticamente adquiridas también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[19]

La presencia de una mutación en ALK se correlaciona con una supervivencia significativamente más precaria de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto e intermedio. Se examinaron mutaciones en ALK en 1596 muestras diagnósticas de neuroblastoma.[19] Las mutaciones en ALK en el dominio de tirosina cinasa se presentaron en 8 % de las muestras —en 3 puntos de gran actividad y en 13 sitios menos activos—, y se correlacionaron significativamente con una supervivencia más precaria en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto y riesgo intermedio. Se encontraron mutaciones en ALK en 10,9 % de los tumores con amplificación de MYCN en comparación con 7,2 % de aquellos sin amplificación de MYCN. Las mutaciones en ALK fueron las más frecuentes (11 %) en los pacientes de más de 10 años de edad.[19] La frecuencia de anomalías en ALK fue de 14 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, de 6 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y de 8 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.

Los inhibidores micromoleculares de la cinasa ALK, como el crizotinib, están en desarrollo y se prueban en pacientes de neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento.[19] (Para obtener más información sobre ensayos clínicos con crizotinib, consultar la sección sobre Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento en el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).

Evolución genómica de las mutaciones exónicas

Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras de neuroblastoma de diagnóstico y recaída emparejadas con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[21] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras de diagnóstico y recaída emparejadas.[22] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras de recaída en comparación con las muestras de diagnóstico; lo anterior se confirmó en un estudio de muestras tumorales enviadas a secuenciación de última generación.[23]

• En el primer estudio se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en el momento de la recaída que en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes involucrados en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[21]

  Asimismo, 3 muestras de recaída exhibieron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía: las anomalías en esta vía se detectaron en 18 de 23 muestras de recaída (78 %). Se encontraron anomalías en ALK (n = 10), NF1 (n = 2) y una en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Como incluso con una secuenciación extensa, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.

• En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK ni en el momento del diagnóstico ni en el de recaída, pero se observaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el supuesto gen supresor tumoral del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[22]

En un estudio de 276 muestras de neuroblastoma de pacientes de todas las edades y todos los estadios, la secuenciación muy extensa (33 000X) de 2 puntos calientes mutacionales de amplificación de ALK permitió identificar 4,8 % de mutaciones clonales y 5 % de mutaciones subclonales adicionales; esto sugiere que las mutaciones subclonales son comunes.[24] Con la secuenciación extensa se pueden descubrir mutaciones de subpoblaciones diminutas de células tumorales que es posible que logren sobrevivir durante el tratamiento y proliferar para provocar una recaída.

Alteraciones genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada multiplicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de replicarse de una célula. Los neuroblastomas de riesgo bajo exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos aberrantes para el alargamiento de los telómeros en el neuroblastoma de riesgo alto.[14,15,25] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:

• Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en casi 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y las mutaciones en ATRX.[14,15] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores.
• Otro mecanismo que promueve la sobrexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[26] que se relaciona con cerca de 40 a 50 % de los neuroblastomas de riesgo alto.
• La mutación o deleción en ATRX se encuentra en 10 a 20 % de los neuroblastomas de riesgo alto, casi exclusivamente en niños mayores,[16] y se relaciona con el alargamiento de los telómeros por un mecanismo diferente, denominado alargamiento alternativo de los telómeros.[16,25]

Factores biológicos adicionales relacionados con el pronóstico

Expresión de MYC y MYCN

Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en 357 neuroblastomas indiferenciados o pobremente diferenciados, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[27] De ellos, 68 tumores exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 exhibían expresión alta de MYC y eran mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias, excepto para la amplificación de MYCN.[27]

• Los pacientes con tumores con características histológicas favorables (HF) sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
• Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o pobremente diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 63,1 ± 13,6 % y una tasa de SG a 3 años de 83,5 ± 9,4 %.
• Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron de 48,1 ± 11,5 %, 46,2 ± 12 % y 43,4 ± 23,1 %, respectivamente; las tasas de SG fueron de 65,8 ± 11,1 %, 63,2 ± 12,1 % y 63,5 ± 19,2 %, respectivamente.
• Además, cuando se analizó la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN con otros factores pronósticos, incluso la amplificación génica MYC/MYCN, la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN fue independiente de otros marcadores pronósticos.

La mayoría de los neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema de la International Neuroblastoma Pathology Classification tienen características histológicas desfavorables, pero alrededor de 7 % exhiben HF. De los neuroblastomas con amplificación de MYCN e HF, la mayoría no expresan MYCN, a pesar de que el gen esté amplificado, y tienen un pronóstico más favorable que los que expresan MYCN.[28] La anomalía cromosómica segmentaria en 11q es casi mutuamente excluyente de la amplificación difusa de MYCN. Con muy poca frecuencia, es posible detectar la amplificación de MYCN con hibridación fluorescente in situ en solo un subclón de las células tumorales. En estos casos, el desenlace clínico refleja los antecedentes pronósticos (es decir, edad, estadio, ploidía y anomalías cromosómicas segmentarias) del tumor en el que se encuentra una amplificación heterogénea.[29,30]

Cinasas receptoras de neurotrofina

La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve el crecimiento y la supervivencia celular del neuroblastoma.[31]

Inhibición del sistema inmunitario

Para tratar el neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de reforzar la actividad antineoplásica. El anticuerpo anti-GD2 (3F8), de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales. Por ende, los genes del sistema inmunitario del paciente ayudan a determinar la respuesta a la inmunoterapia para el neuroblastoma.[32,33] Se aguarda la publicación de un informe sobre los efectos de los genes del sistema inmunitario en la respuesta al dinutuximab, un anticuerpo anti-GD2 que ya se comercializa.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).

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(Para obtener más información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del retinoblastoma).

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Tumor de Wilms

Los tumores de Wilms, de manera similar a otras neoplasias embrionarias infantiles, se suelen presentar después de un número pequeño de anomalías genéticas. En un estudio, se observó lo siguiente:[1]

• Los tumores de Wilms se suelen presentar como consecuencia de más de un episodio genético.
• Los tumores de Wilms exhiben diferencias en los patrones de expresión génica y de metilación con anomalías genéticas diferentes.
• Los tumores de Wilms tienen un gran número de genes oncoiniciadores que, en su mayoría, están mutados en menos de 5 % de los tumores de Wilms.
• Los tumores de Wilms exhiben mutaciones recurrentes en genes con funciones comunes; la mayoría de ellos participan en el desarrollo renal temprano o en la regulación epigenética (por ejemplo, modificaciones de la cromatina, elongación de la transcripción y miARN).

Cerca de un tercio de los casos de tumor de Wilms tiene mutaciones en WT1, CTNNB1 o WTX.[2,3] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms derivan de mutaciones en los genes procesadores del miARN (GP de miARN), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[4-7] Otros genes fundamentales para el desarrollo renal temprano que presentan mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms son: SIX1 y SIX2 (factores de transcripción que cumplen funciones importantes en el desarrollo renal temprano),[4,5] EP300, CREBBP y MYCN.[1] Al parecer, entre 30 y 50 % de las mutaciones en los tumores de Wilms se encuentran en el proceso de elongación transcripcional durante el desarrollo renal e incluyen los genes MLLT1, BCOR, MAP3K4, BRD7 y HDAC4.[1] El tumor de Wilms anaplásico se caracteriza por tener mutaciones en TP53.

Se observan tasas altas de tumor de Wilms en una variedad de trastornos genéticos, como el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental), el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el síndrome de Denys-Drash y el síndrome de Perlman.[8] Se observaron otras causas genéticas en casos de tumor de Wilms familiar, como las mutaciones de la línea germinal en REST y CTR9.[9,10]

A continuación, se resumen las características genómicas y genéticas del tumor de Wilms.

Gen Wilms tumor 1 (WT1)

El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). El WT1 es un factor de transcripción que es necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciación del blastema renal.[11] En 10 a 20 % de los casos de tumor de Wilms esporádico se observan mutaciones en WT1.[2,11,12]

El tumor de Wilms con mutación en WT1 se caracteriza por lo siguiente:

• Signos frecuentes de activación de la vía WNT por mutaciones activadoras en el gen beta-catenin (CTNNB1).[12-14]
• Frecuentemente se observa la pérdida de heterocigosis (PDH) en 11p15, debido a que la disomía monoparental paterna en el cromosoma 11 representa un mecanismo común mediante el que se pierde el alelo normal de WT1 remanente.[12,15]
• Los restos nefrógenos son focos benignos de células renales embrionarias que persisten de manera anormal en el periodo posnatal. Se encuentran restos nefrógenos intralobulares en casi 20 % de los casos de tumor de Wilms. Estos restos se observan con una frecuencia más alta en los casos de síndromes genéticos con mutaciones en WT1, como los síndromes WAGR y de Denys-Drash.[16] También se observan restos nefrógenos intralobulares en casos con mutaciones esporádicas en WT1 y MLLT1.[17,18]
• Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son infrecuentes (2–4 %) en el tumor de Wilms que no está relacionado con un síndrome.[19,20]
• En un estudio de 56 pacientes que no recibieron quimioterapia, las mutaciones en WT1 y la pérdida de heterocigosis de 11p15 se relacionaron con recidiva en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[21] Es necesario validar estos hallazgos con el fin de proporcionar biomarcadores para estratificar a los pacientes en el futuro.

Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son más comunes en los niños con tumor de Wilms y uno de los síndromes siguientes:

• Síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash [22] o síndrome de Frasier.[23]
• Anomalías genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
• Tumor de Wilms bilateral.
• Tumor de Wilms unilateral con restos nefrógenos en el riñón contralateral.
• Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.

Afecciones sindrómicas con mutaciones de la línea germinal en WT1, como el síndrome WAGR, el síndrome de Denys-Drash [22] y el síndrome de Frasier.[23]

• Síndrome WAGR. Los niños con síndrome WAGR tienen un riesgo elevado (cerca de 50 %) de presentar tumor de Wilms.[24] El síndrome WAGR resulta de deleciones en el cromosoma 11p13, que contiene un conjunto de genes continuos; incluso los genes WT1 y PAX6.

  Las mutaciones inactivadoras o las deleciones en el gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleción de WT1 produce un aumento de riesgo de tumor de Wilms. La aniridia esporádica sin deleción de WT1 no se relaciona con aumento del riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los niños con aniridia familiar, que generalmente se presenta durante muchas generaciones, y sin anomalías renales, tienen un gen WT1 normal y no tienen un aumento de riesgo de tumor de Wilms.[25,26]

  El tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral y restos nefrógenos intralobulares relacionados con tumores de características histológicas favorables (HF) de tipo celular mixto, y se diagnostica a una edad temprana.[27] El retraso mental en el síndrome WAGR puede ser secundario a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[28]

Las mutaciones puntuales de la línea germinal en WT1 producen síndromes genéticos que se caracterizan por nefropatía, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[29,30]

• Síndromes de Denys-Drash y de Frasier. El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por un síndrome nefrótico causado por esclerosis mesangial difusa, pseudohermafroditismo XY y aumento de riesgo de tumor de Wilms (>90 %). El síndrome de Frasier se caracteriza por nefropatía progresiva causada por glomeruloesclerosis segmentaria focal, gonadoblastoma y pseudohermafroditismo XY.

  En el síndrome de Denys-Drash las mutaciones en WT1 por lo general son mutaciones de un aminoácido en los exones 8 y 9, que codifican la región de unión del ADN del WT1.[22] Por el contrario, en el síndrome de Frasier las mutaciones en WT1 típicamente ocurren en el intrón 9 en el sitio KTS, ellas afectan otro empalme, y por lo tanto, evitan la producción de la isoforma WT1 +KTS, que usualmente es más abundante.[31]

En los estudios en los que se evalúan las correlaciones genotípicas o fenotípicas de las mutaciones en WT1, se observó que el riesgo de tumor de Wilms es el más alto por mutaciones interruptoras (14 de 17 casos, 82 %) y más bajo por mutaciones de aminoácido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo es el más bajo por las mutaciones del sitio de empalme en KTS (1 de 27 casos, 4 %).[29,30] El tumor de Wilms bilateral fue más común en los casos con mutaciones interruptoras en WT1 (9 de 14 casos) que en los casos con mutaciones de aminoácido en WT1 (3 de 27 casos).[29,30] En estos estudios genómicos se corroboran los cálculos previos de riesgo elevado de tumor de Wilms en niños con síndrome de Denys-Drash y de riesgo bajo de tumor de Wilms en niños con síndrome de Frasier.

Los efectos tardíos relacionados con el síndrome WAGR y el tumor de Wilms son los siguientes:

• Los niños con síndrome WAGR y otras mutaciones de la línea germinal en WT1 se someten a vigilancia durante toda la vida porque tienen un riesgo alto de padecer de hipertensión, nefropatía e insuficiencia renal.[32]
• Los pacientes con tumor Wilms y aniridia, sin anomalías genitourinarias, tienen un riesgo más bajo, pero se someten a vigilancia de nefropatía o insuficiencia renal.[33]
• Los niños con tumor de Wilms y cualquier anomalía genitourinaria también tienen un riesgo alto de insuficiencia renal tardía y se someten a vigilancia. Las características relacionadas con mutaciones de línea germinal en WT1 que aumentan el riesgo de padecer de insuficiencia renal son las siguientes:[32]
  • Características histológicas de predominio estromal.
  • Enfermedad bilateral.
  • Restos nefrógenos intralobulares.
  • Tumor de Wilms diagnosticado antes de los 2 años.

(Para obtener más información sobre los efectos tardíos relacionados con el tumor de Wilms, consultar la sección Efectos tardíos posteriores al tratamiento del tumor de Wilms en el sumario del PDQ sobre Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Gen beta-catenin (CTNNB1)

CTNNB1 es el gen mutado con más frecuencia en el tumor de Wilms; se notifica en 15 % de los pacientes con este tumor.[1,3,12,14,34] Estas mutaciones en CTNNB1 activan la vía WNT, que cumple una función destacada en el desarrollo renal.[35] Las mutaciones en CTNNB1 por lo común se presentan junto con mutaciones en WT1, y la mayoría de los casos de tumor de Wilms que tienen mutaciones en WT1 simultáneamente presentan mutaciones en CTNNB1.[12,14,34] La activación de la catenina β en presencia de una proteína WT1 intacta no parece ser suficiente para promover la oncogénesis, porque las mutaciones en CTNNB1 son poco frecuentes en ausencia de una mutación en WT1 o WTX, excepto cuando se relacionan con una mutación en MLLT1.[3,36] Las mutaciones en CTNNB1 parecen ser episodios tardíos en el curso de la formación del tumor de Wilms porque se encuentran en los tumores, pero no en los restos nefrógenos.[17]

Gen del tumor de Wilms en el cromosoma X (WTX)

El gen WTX, que también se llama FAM123B, está ubicado en el cromosoma X en Xq11.1; dicho gen está alterado en 15 a 20 % de los casos de tumor de Wilms.[2,3,12,37,38] Las mutaciones de la línea germinal en WTX producen una displasia ósea esclerosante vinculada con el cromosoma X: la osteopatía estriada congénita con esclerosis craneal (MIM300373).[39] Las personas con osteopatía estriada congénita no están predispuestas a presentar tumores, a pesar de tener mutaciones de la línea germinal en WTX.[39] Parece que la proteína WTX participa en la degradación de la catenina β y en la distribución intracelular de la proteína APC.[36,40] Las alteraciones más comunes en el gen WTX son las deleciones que afectan una parte del gen WTX o el gen completo; son menos comunes las mutaciones puntuales deletéreas.[2,12,37] La mayoría de los casos de tumor de Wilms con alteraciones en WTX presentan anormalidades epigenéticas en 11p15.[12]

Las alteraciones de WTX se distribuyen por igual entre hombres y mujeres; la inactivación de WTX no tiene un efecto aparente en el cuadro clínico o el pronóstico.[2]

Regiones agrupadas de impronta en el cromosoma 11p15 (WT2) y síndrome de Beckwith-Wiedemann

Otro locus de tumor de Wilms, el WT2, traza una región agrupada de impronta (ICR) en el cromosoma 11p15.5; cuando corresponde a una mutación de la línea germinal produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor de 3 % de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos de la línea germinal en el locus regulador del crecimiento 11p15.5, sin ninguna manifestación clínica de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, estos niños tienen una incidencia aumentada de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[28]

Casi 80 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen una alteración molecular en el dominio 11p15.[41] Se han identificado varios mecanismos moleculares subyacentes al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Algunas de estas anomalías son genéticas (mutaciones de la línea germinal del alelo materno de CDKN1C, isodisomía monoparental paterna de 11p15, o duplicación de parte del dominio 11p15), pero es más común que sean epigenéticas (pérdida de metilación del ICR2/KvDMR1 materno o ganancia de metilación del ICR1 materno).[28,42]

Hay varios genes propuestos en el locus de WT2 que componen dos dominios de impronta independientes, IGF2/H19 y KIP2/LIT1.[42] La pérdida de heterocigosis, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, produce un aumento regulado de los genes paternos activos y silenciamiento de los genes maternos activos. También se ha observado frecuentemente un cambio o pérdida de la impronta para genes (cambio en el estado de metilación) en esta región, lo que produce las mismas anomalías funcionales.[28,41,42]

Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, con una tasa diferente de cáncer en este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración de la región 11p15.[43] El riesgo general de tumores en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann se calculó entre 5 y 10 %; el riesgo oscila entre 1 % (pérdida de impronta en ICR2) y 30 % (ganancia de metilación en ICR1 e isodisomía paterna en 11p15). Para los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo de presentar un tumor de Wilms es de 4,1 %. Se notificó la formación de tumor de Wilms en pacientes que solo tenían ganancia de metilación en ICR1, mientras que se notificaron otros tumores como el neuroblastoma o el hepatoblastoma en pacientes con isodisomía 11p15 paterna.[44-46] Para los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo relativo de presentar un hepatoblastoma es 2280 veces más alto que para la población general.[47]

La pérdida de impronta o metilación génica se encuentra con poca frecuencia en otros locus, lo que respalda la especificidad de la pérdida de la impronta en 11p15.5.[48] Resulta interesante que el tumor de Wilms en niños asiáticos no se relacione con restos nefrógenos ni con pérdida de impronta en IGF2.[49]

Casi un quinto de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann y tumor de Wilms exhibe enfermedad bilateral y también se observa enfermedad bilateral metacrónica.[25,47,50] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notificó que la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de cerca de 1 % en los niños con tumor de Wilms.[47,51]

Otras alteraciones génicas o cromosómicas

Otras alteraciones génicas y cromosómicas incluidas en la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms son las siguientes:

• 1q. La ganancia del cromosoma 1q se relaciona con un desenlace más precario y es el factor individual más poderoso para la predicción del desenlace. Esta importancia de las pérdidas de 1p y 16q desaparece en presencia de una ganancia de 1.[52,53] La ganancia del cromosoma 1q es una de las anomalías citogenéticas más comunes en el tumor de Wilms y se observa en cerca de 30 % de los tumores.

  En un análisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes del ensayo NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611), se encontró que 28 % de los tumores exhibían ganancia de 1q.[52]

  • La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 años fue de 77 % en los pacientes con ganancia de 1q y de 90 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). En cada estadio de enfermedad, la ganancia de 1q se relacionó con una SSC más corta.
  • La tasa de supervivencia general (SG) a 8 años fue de 88 % en quienes tenían ganancia de 1q y de 96 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). La SG fue significativamente más corta en los casos con enfermedad en estadio I (P < 0,0015) y estadio IV (P = 0,011).
• 16q y 1p. En los cromosomas 16q y 1p pueden residir más genes oncoinhibidores o facilitadores de la progresión tumoral, como lo muestra la pérdida de heterocigosis de estas regiones en 17 y 11 % de los casos de tumor de Wilms, respectivamente.[54]
  • En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus específicos al tumor presentaron tasas de supervivencia sin recaída y SG significativamente más cortas. En el estudio actual del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la pérdida combinada de 1p y 16q para seleccionar a pacientes de tumor de Wilms con HF y administrarles un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido de más de 400 pacientes, no se encontró ninguna relación significativa entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso; pero un pronóstico adverso se relacionó con pérdida de heterocigosis de 16q.[55]
  • En un estudio italiano de 125 pacientes, se administró un tratamiento muy similar al del estudio del COG y se encontró un pronóstico significativamente más adverso en aquellos con deleciones de 1p, pero no de 16q.[56]

  Estos resultados contradictorios parecen surgir de la mayor importancia pronóstica asignada a la ganancia de 1q descrita anteriormente. La importancia como marcadores independientes de pronóstico de la pérdida de heterocigosis de 16q y 1p desaparece cuando hay una ganancia de 1q. No obstante, cuando no hay ganancia de 1q, la pérdida de heterocigosis de 16q y 1p conserva su repercusión como factores de pronóstico adverso.[52] La pérdida de heterocigosis de 16q y 1p parece obedecer a fenómenos cromosómicos complejos que conducen a una pérdida de heterocigosis o ganancia de 1q. Al parecer, el cambio en 1q es el fenómeno genético oncógeno relevante.[57]

• GP de miARN. Se observaron mutaciones de determinados GP de miARN en cerca de 20 % de los casos de tumor de Wilms y, según parece, perpetúan el estado del progenitor.[1,4-7] Los productos de estos genes dirigen la maduración de los miARN desde los transcritos iniciales hasta el miARN funcional citoplasmático (consultar la Figura 13).[58] El GP de miARN que más frecuentemente está mutado es el gen DROSHA, que sufre una mutación recurrente (E1147K) que afecta un residuo de enlace metálico en el dominio IIIb de la RNasa, y que representa cerca del 80 % de los tumores con mutaciones en DROSHA. Otros GP de miARN que se encuentran mutados en el tumor de Wilms son: DGCR8, DICER1, TARBP2, DIS3L2 y XPO5. Por lo general, estas mutaciones son mutuamente excluyentes, y parecen ser nocivas y alterar la expresión de los miARN oncosupresores. Un sesgo sexual llamativo se observó en las mutaciones en DGCR8 (ubicadas en el cromosoma 22q11): 38 de 43 casos (88 %) surgieron en niñas.[4,5]

  Se observan mutaciones de la línea germinal de los GP de miARN en DICER1 y DIS3L2; las primeras mutaciones causan el síndrome DICER1 y las segundas mutaciones producen el síndrome de Perlman.

  • Por lo general, el síndrome DICER1 se produce por mutaciones interruptoras hereditarias en DICER1 y se forman tumores después de que se adquiere una mutación de aminoácido en un dominio del alelo restante de DICER1 (el dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miARN derivados de los brazos 5p de los pre-miARN.[59] Los tumores relacionados con el síndrome DICER1 son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico, los tumores estromales de ovario y cordón espermático, el bocio multinodular y el rabdomiosarcoma embrionario.[59] El tumor de Wilms es una manifestación infrecuente del síndrome DICER1. En un estudio de tres familias con síndrome DICER1 que incluían niños con tumor de Wilms, se encontró que dos de los casos de este tumor exhibían la mutación secundaria típica en DICER1 en el dominio IIIb de la RNasa.[60] En otro estudio, se encontraron mutaciones en DICER1 en 2 de 48 familias con tumor de Wilms familiar.[61] En extensos estudios de secuenciación de cohortes de casos de tumor de Wilms también se observaron casos ocasionales de mutaciones en DICER1.[5,6]
  • El síndrome de Perlman es un trastorno de sobrecrecimiento muy poco frecuente producido por mutaciones en DIS3L2, cuya función es codificar la ribonucleasa responsable de degradar el pre-let-7 miARN.[62,63] El pronóstico del síndrome de Perlman es precario, con una tasa de mortalidad neonatal alta. En una investigación de casos publicados de síndrome de Perlman (N = 28) de lactantes que sobrevivieron el periodo neonatal, se encontró que casi dos tercios presentaron tumor de Wilms y todos padecieron de retraso del desarrollo. Las manifestaciones frecuentes son macrosomía fetal, ascitis y polihidramnios.[64]

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• SIX1 y SIX2. Los genes SIX1 y SIX2 codifican factores de transcripción sumamente homólogos que cumplen una función fundamental en el desarrollo renal temprano y que se expresan en el mesénquima metanéfrico en donde controlan la población mesenquimatosa progenitora. En el tumor de Wilms, la frecuencia de las mutaciones en SIX1 es 3 a 4 %, y la frecuencia de las mutaciones en SIX2 es de 1 a 3 %.[4,5] Prácticamente todas las mutaciones en SIX1 y SIX2 se ubican en el exón 1, lo que produce una mutación de glutamina a arginina en la posición 177. Las mutaciones en WT1, WTX y CTNNB1 son infrecuentes en los casos con mutaciones en SIX1/SIX2 o de los GP de miARN. Por el contrario, las mutaciones en SIX1/SIX2 y en los GP de miARN tienden a presentarse juntas.
• MLLT1. Cerca de 4 % de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en el altamente conservado dominio YEATS en MLLT1 (ENL), un gen involucrado en la elongación transcripcional producida por la ARN polimerasa II durante el desarrollo temprano.[18] Las proteínas MLLT1 mutadas exhiben una alteración en la unión a los extremos de la histona acetilada. Los pacientes con tumores que contienen mutaciones en MLLT1 y que están presentes desde edades tempranas tienen una prevalencia alta de restos nefrógenos intralobulares precursores, lo que sustenta un modelo en el que se presentan mutaciones activadoras en MLLT1 durante el desarrollo renal temprano que producen tumor de Wilms.
• TP53 (gen oncoinhibidor). La mayor parte de los casos de tumor de Wilms anaplásico exhiben mutaciones en el gen oncoinhibidor TP53.[65-67] El gen TP53 puede ser útil como marcador de pronóstico desfavorable.[65,66]

  En un estudio de 118 pacientes identificados en forma prospectiva con tumor de Wilms anaplásico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, se demostró que 57 pacientes (48 %) tenían mutaciones en TP53, 13 pacientes (11 %) tenían pérdida segmentaria del número de copias en TP53 sin mutación y 48 pacientes (41 %) carecían de ambas anomalías (TP53 de tipo natural [wtTP53]). Todas las mutaciones en TP53 se detectaron mediante secuenciación sola. Los pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV con wtTP53 tuvieron tasas de recaída y mortalidad significativamente más bajas que los pacientes con anomalías en TP53 (P = 0,00006 y P = 0,00007, respectivamente). No hubo un efecto del estado de TP53 en los pacientes con tumores en estadio I o estadio II. En un análisis minucioso de un subconjunto de 39 pacientes de tumor de Wilms anaplásico difuso, se observó que 7 pacientes (18 %) albergaban wtTP53. En estos tumores se demostraron pruebas de expresión génica de la activación de la vía p53. En una revisión retrospectiva patológica de wtTP53 se observó ausencia de anaplasia o volumen bajo de anaplasia en 6 de 7 tumores. Estos datos apoyan la función fundamental de la pérdida de TP53 en la presentación de anaplasia en el tumor de Wilms, así como su influencia clínica significativa en pacientes con enfermedad anaplásica residual después de la cirugía.[68]

• FBXW7. Se identificó que el gen FBXW7, un componente de la ligasa de ubicuitina, presenta tasas bajas de mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms. Las mutaciones en este gen se relacionaron con características histológicas tumorales de tipo epitelial.[69]
• Síndrome de microdeleción de 9q22.3. Los pacientes con síndrome de microdeleción en 9q22.3 tienen riesgo elevado de presentar tumor de Wilms.[70,71] La región cromosómica con deleción de la línea germinal abarca el gen PTCH1, que presenta mutación en el síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide basocelular relacionado con el osteosarcoma). El síndrome de microdeleción en 9q22.3 se caracteriza por las manifestaciones clínicas del síndrome de Gorlin, así como por un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, craneosinostosis metópica, hidrocefalia obstructiva, macrosomía prenatal y posnatal, y convulsiones.[70] Se informó sobre cinco pacientes que presentaban tumor de Wilms en el marco de una microdeleción constitucional en 9q22.3.[71-73]
• MYCN. Se observó una ganancia del número de copias de MYCN en cerca de 13 % de los casos de tumor de Wilms; esta fue más común en los casos anaplásicos (7 de 23 casos, 30 %) que en los casos sin anaplasia (11,2 %).[74] Se identificaron mutaciones activadoras en el codón 44 (p.P44L) en alrededor de 4 % de los casos de tumor de Wilms.[74] Se informó sobre ganancias en la línea germinal del número de copias de MYCN en casos de tumor de Wilms bilateral; también se observaron duplicaciones de la línea germinal en MYCN en un niño con nefroblastomatosis perinatal bilateral y antecedentes familiares de nefroblastoma.[75]
• CTR9. En 3 de 35 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar se encontraron mutaciones inactivadoras de la línea germinal en CTR9.[10] El gen CTR9, ubicado en el cromosoma 11p15.3, es un componente clave del complejo del factor relacionado con la polimerasa tipo 1 (PAF1c), que tiene funciones múltiples en la regulación de la ARN polimerasa II y participa en la organogénesis embrionaria y la conservación de la pluripotencia de las células embrionarias.
• REST. Se encontraron mutaciones de línea germinal inactivadoras en REST (codificador del factor de transcripción de silenciamiento RE1) en cuatro árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar.[9] El REST es un represor de la transcripción que actúa en la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La mayoría de las mutaciones en REST se agrupan en la porción de REST que codifica el dominio de unión al ADN; en el análisis funcional se observó que esas mutaciones afectan la represión transcripcional de REST. Cuando se sometieron a detección de mutaciones en REST, 9 de 519 personas con tumor de Wilms sin antecedentes familiares de la enfermedad presentaban la mutación; algunos tenían padres que también la presentaban.[9] Estas observaciones permiten indicar que REST es un gen que predispone al tumor de Wilms y que se relaciona con cerca de 2 % de estos tumores.

En la Figura 14 se resume el panorama genómico de una cohorte de pacientes con tumor de Wilms seleccionados porque presentaron recidiva pese a tener HF.[18] Los 75 casos de tumor de Wilms con HF se agruparon en un análisis sin supervisión de la expresión génica; esto produjo seis conglomerados. De los tumores para los que se contaba con los datos de la expresión génica, 5 de 6 tumores tenían una mutación en MLLT1 y se ubicaron en el conglomerado 3, y 2 tumores presentaron simultáneamente mutaciones en CTNNB1. Este conglomerado también incluyó cuatro tumores con mutaciones o deleciones segmentarias pequeñas en WT1, que también tenían una mutación en CTNNB1 o una mutación o deleción segmentaria pequeña en WTX. También abarcó un número considerable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutaciones en MLLT1). Los casos con mutaciones en los GP de miARN estaban en el mismo conglomerado y eran mutuamente excluyentes en los casos con mutaciones en MLLT1 y WT1/WTX/CTNNB1.

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(Para obtener más información sobre el tratamiento del melanoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez).

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(Para obtener más información sobre las características genómicas del cáncer de tiroides infantil, consultar la sección sobre Características moleculares del sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides infantil).

(Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de tiroides infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides infantil).

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los síndromes de NEM, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez).

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Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Leucemias

Se añadió texto a la subsección sobre Leucemia linfoblástica aguda para indicar que cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patogénicas en la línea germinal de TP53 tienen LLA hipodiploide (se citó a Qian et al. como referencia 35).

Se añadió texto a la subsección sobre Leucemia linfoblástica aguda acerca de los desenlaces de pacientes con LLA similar a BCR-ABL1 (se citó a Roberts et al como referencia 96).

Se añadió texto a la subsección sobre Leucemia linfoblástica aguda para indicar que la prevalencia de fusiones de cinasas objetivo en la LLA similar a BCR-ABL1 es más baja en los pacientes de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) que en los pacientes de riesgo alto según el NCI.

Se añadió texto a la subsección sobre Leucemia linfoblástica aguda para indicar que hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento de acuerdo con el estado del gen IKZF1. También se añadió texto sobre los resultados de dos ensayos del grupo Malasia-Singapur; en el primer ensayo no se consideró el estado de IKZF1 en la estratificación del riesgo, mientras que en un ensayo posterior se excluyó a los pacientes con deleción de IKZF1 del grupo de riesgo estándar (se citó a Yeoh et al. como referencia 116 y grado de comprobación científica 2A).

Tumores renales

Se revisó el texto en la subsección sobre Tumor de Wilms para indicar que los niños con síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental) tienen un riesgo alto (cerca de 50 %) de presentar un tumor de Wilms (se citó a Scott et al. como referencia 24).

Se añadió texto a la subsección sobre Tumor de Wilms para indicar que, para los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo de presentar un tumor de Wilms es de 4,1 %. También se añadió texto para indicar que, para los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo relativo de presentar un hepatoblastoma es 2280 veces más alto que para la población general.

Se añadió texto a la subsección sobre Tumor de Wilms sobre los resultados de un estudio de 118 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, en el que se investigó la importancia de las mutaciones en TP53 (se citó a Ooms et al. como referencia 68).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.