Terapia hormonal para el cáncer de próstata

Hormonas son sustancias producidas por glándulas del cuerpo que funcionan como señales químicas. Afectan las acciones de las células y de los tejidos en varios lugares del cuerpo y ordinariamente llegan a sus objetivos por medio del torrente sanguíneo.

Los andrógenos (hormonas sexuales masculinas) son una clase de hormonas que controlan la formación y el mantenimiento de las características masculinas. La testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) son los andrógenos más abundantes en los hombres. Casi toda la testosterona es producida en los testículos; una pequeña cantidad se produce en las glándulas suprarrenales. Las células cancerosas de próstata pueden tener también la capacidad para producir testosterona.

Los andrógenos son necesarios para el crecimiento y la función normal de la próstata, una glándula en el sistema reproductor del hombre que ayuda a producir el semen. Los andrógenos son necesarios también para que crezcan los cánceres de próstata. Los andrógenos promueven el crecimiento tanto de las células cancerosas de próstata como las normales al unirse al receptor de andrógeno y activarlo, el cual es una proteína expresada por las células de la próstata (1). Una vez que se activa, el receptor de andrógenos estimula la expresión de gen específicos que hacen que crezcan las células de la próstata (2).

Al principio de su formación, los cánceres de próstata necesitan concentraciones relativamente altas de andrógenos para crecer. Al referirse a tales cánceres de próstata, se dice que son dependientes de los andrógenos o que son sensibles a los andrógenos porque los tratamientos que disminuyen las concentraciones de andrógenos o que bloquean la actividad de los andrógenos pueden inhibir su crecimiento.

La mayoría de los cánceres de próstata eventualmente se hacen "resistentes a la castración", lo que significa que esos cánceres pueden seguir creciendo aun cuando las concentraciones de andrógenos en el cuerpo sean bajas en extremo o que no puedan detectarse.

La terapia hormonal para el cáncer de próstata, lo que también se llama terapia de supresión de andrógenos o terapia de bloqueo de andrógenos, puede impedir que se produzcan y que se usen los andrógenos (3). Los tratamientos de los que se dispone en la actualidad pueden:

• Reducir la producción de andrógenos por los testículos
• Bloquear la acción de andrógenos en el cuerpo
• Bloquear la producción de andrógenos en todo el cuerpo

Los tratamientos que reducen la producción de andrógenos por los testículos son las terapias hormonales que se usan más comúnmente para el cáncer de próstata. Estas son:

• Orquiectomía, un procedimiento quirúrgico para extirpar uno o ambos testículos. Al extirpar los testículos se puede reducir la concentración de testosterona en la sangre 90 a 95% (4). Este tipo de tratamiento, llamado castración quirúrgica, es permanente e irreversible. Un tipo de orquiectomía llamado orquiectomía subcapsular extirpa solo el tejido de los testículos que produce andrógenos, en vez de extirpar todo el testículo.

• Fármacos llamados agonistas de la hormona luliberina (LH-RH), la cual impide la secreción de una hormona llamada lutropina. Los agonistas de la luliberina, los cuales a veces se les llama análogos de la luliberina, son proteínas sintética semejantes estructuralmente a la luliberina y se unen a receptor de esta hormona en la glándula hipófisis. (La luliberina se conoce también como hormona liberadora de gonadotropina o GnRH, por lo que los agonistas de la luliberina se llaman también agonistas de la GnRH).

  Normalmente, cuando las concentraciones de andrógenos en el cuerpo están bajas, la luliberina estimula la glándula hipófisis para que produzca lutropina, la cual, a su vez, estimula la producción de andrógenos por los testículos. Los agonistas de la luliberina, como la luliberina misma del cuerpo, estimulan al principio la producción de lutropina. Sin embargo, la presencia constante de altas concentraciones de agonistas de la luliberina de hecho causa que la glándula hipófisis deje de producir lutropina, lo cual impide que se produzca testosterona. El tratamiento con un agonista de la luliberina se llama castración médica (algunas veces llamada castración química) porque usa fármacos para bajar las concentraciones de andrógenos en el cuerpo al mismo grado que la castración quirúrgica (orquiectomía). Pero, al contrario de la orquiectomía, los efectos de estos fármacos en la producción de andrógenos son reversibles. Una vez que se detiene el tratamiento, la producción de andrógenos vuelve a empezar.

  Los agonistas de la luliberina se administran por inyección o se implantan bajo la piel. Dos agonistas de la luliberina, leuprorrelina y goserrelina, fueron aprobados para tratar el cáncer de próstata en los Estados Unidos.

  Cuando los pacientes reciben un agonista de la luliberina por primera vez, ellos pueden experimentar un fenómeno llamado "llamarada de testosterona". Este aumento momentáneo de concentración de testosterona ocurre porque los agonistas de la luliberina causan que la glándula hipófisis secrete brevemente lutropina adicional antes de bloquear su liberación. La llamarada puede empeorar los síntomas clínicos (por ejemplo, dolores en los huesos, obstrucción del uréter o salida de la vejiga y compresión de la médula espinal), lo cual puede ser un problema especial en hombres con cáncer de próstata avanzado. El aumento de testosterona se contrarresta de ordinario al administrar otro tipo de terapia hormonal llamado terapia de antiandrógenos (que se describe abajo) junto con un agonista de la luliberina durante las primeras semanas del tratamiento.

• Fármacos llamados antagonistas de la luliberina, los cuales son otra forma de castración médica. Los antagonistas de la luliberina (llamados también antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina) actúan al impedir que la luliberina se una a sus receptores en la glándula hipófisis, lo cual, a su vez, impide la secreción de lutropina, causando que bajen las concentraciones de andrógenos. Al contrario de los agonistas de la luliberina, sus antagonistas no causan una llamarada de testosterona.

  Un antagonista de la luliberina, degarelix, está aprobado en la actualidad para tratar cáncer de próstata avanzado en los Estados Unidos. Se administra por inyección.

• Estrógenos (hormonas que promueven las características sexuales femeninas). Aunque los estrógenos tienen también la capacidad para inhibir la producción de andrógenos por los testículos, rara vez se usan en la actualidad para el tratamiento del cáncer de próstata debido a sus efectos secundarios.

Los tratamientos que bloquean la acción de los andrógenos en el cuerpo son:

• Antiandrógenos, los cuales son fármacos que compiten con los andrógenos para unirse a los receptores de andrógenos. Al competir para unirse a los receptores de andrógenos, los antiandrógenos reducen la capacidad de los andrógenos para promover el crecimiento celular del cáncer de próstata. Ya que los antiandrógenos no bloquean la producción de andrógenos, rara vez se usan por sí solos para tratar el cáncer de próstata. En vez de eso, se usan en combinación con la orquiectomía o con un agonista de la luliberina. El uso de un fármaco antiandrógeno en combinación con la orquiectomía o con un agonista de la luliberina se llama bloqueo combinado de andrógenos, bloqueo completo de andrógenos o bloqueo total de andrógenos.

  Los antiandrógenos que están aprobados en los Estados Unidos para tratar el cáncer de próstata son la flutamida, la enzalutamida, la bicalutamida y la nilutamida. Los antiandrógenos se administran como píldoras para tomarse por la boca.

Los tratamientos que bloquean la producción de andrógenos en todo el cuerpo son:

• Fármacos que impiden la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales y por las mismas células cancerosas de próstata, así como por los testículos. Ni la castración médica ni la quirúrgica bloquean las glándulas suprarrenales o las células cancerosas de próstata para que no produzcan andrógenos. Aun cuando las cantidades de andrógenos que producen son pequeñas, estas cantidades pueden ser suficientes para sostener el crecimiento de algunos cánceres de próstata.

  Los fármacos que impiden a las glándulas suprarrenales (así como a los testículos y a las células cancerosas de próstata) producir andrógenos, los cuales se llaman inhibidores sintéticos de andrógenos, pueden bajar las concentraciones de testosterona en el cuerpo del hombre a un grado inferior al de cualquier otro tratamiento conocido. Estos fármacos bloquean la producción de testosterona al inhibir una enzima llamada CYP17. Esta enzima, la cual se encuentra en tejido testicular, en tejido suprarrenal y en tejido de tumores de próstata, tiene una función central de permitir al cuerpo que produzca testosterona del colesterol.

  Tres inhibidores sintéticos de andrógenos están aprobados en los Estados Unidos. Todos se administran como píldoras para tomarse por la boca. Dos de estos, el ketoconazol y la aminoglutetimida, están aprobados para otras indicaciones diferentes al cáncer de próstata pero se usan algunas veces como tratamientos de reserva para cáncer de próstata resistente a la castración. El tercero, el acetato de abiraterona, está aprobado para tratar cáncer metastático de próstata resistente a la castración.

La terapia hormonal puede usarse de varias maneras para tratar el cáncer de próstata, incluso como:

• Terapia adyuvante hormonal. La terapia hormonal que se administra después de otros tratamientos primarios para bajar el riesgo de que regrese el cáncer de próstata se llama terapia adyuvante hormonal. Los hombres con cáncer de próstata en estadio inicial que tienen un riesgo intermedio o alto de recurrencia pueden recibir terapia adyuvante hormonal después de radioterapia o de prostatectomía (cirugía para extirpar toda la glándula de la próstata o una parte de ella (5). Los factores que se usan para determinar el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata incluyen el grado del tumor (a medirse según la puntuación de Gleason), el grado al que el tumor se ha extendido al tejido del derredor y si las células del tumor se encuentran en los ganglios linfáticos o no.

  Los hombres que reciben terapia adyuvante hormonal después de una prostatectomía viven más tiempo sin tener una recurrencia que los hombres que tienen solo una prostatectomía, pero ellos no viven más en general (5). Los hombres que tienen terapia adyuvante hormonal después de terapia de radiación de haz externo para el cáncer de próstata viven más, tanto en general como sin tener una recurrencia, que los hombres que reciben tratamiento con radioterapia sola (5, 6).

• Terapia neoadyuvante hormonal. La terapia hormonal que se da antes de otros tratamientos se llama terapia neoadyuvante hormonal. Los hombres con cáncer de próstata en estadio inicial que tienen un riesgo intermedio o alto de recurrencia reciben con frecuencia terapia hormonal antes o durante la radioterapia, además de recibir terapia hormonal después de la radioterapia. Los hombres que reciben terapia hormonal en combinación con radioterapia viven más en general que los hombres que reciben radioterapia sola (7). El uso de terapia neoadyuvante hormonal (sola o en combinación con quimioterapia) antes de prostatectomía no ha mostrado que prolongue la supervivencia y no es un tratamiento acostumbrado.

• Terapia hormonal sola. La terapia hormonal se usa a veces sola para alivio o para prevención de síntomas locales en hombres con cáncer de próstata localizado que no son candidatos para cirugía o para radioterapia (8). Entre esos hombres se incluye a quienes tienen una esperanza limitada de vida, a quienes tienen un estadio avanzado de tumor local y a quienes tienen otros padecimientos graves de salud.

  La terapia hormonal que se usa sola es también el tratamiento convencional para hombres que tienen una recurrencia de cáncer de próstata documentada por exploraciones de tomografía computarizada, por resonancia magnética o por gammagrafía ósea después de radioterapia o de prostatectomía. La terapia hormonal se recomienda de ordinario para hombres que tienen una recurrencia "bioquímica", un alza rápida de la concentración del antígeno prostático específico (PSA), especialmente si la concentración del PSA se dobla en menos de 12 meses. Sin embargo, un alza rápida de la concentración de PSA no significa necesariamente que el cáncer de próstata mismo ha regresado. El uso de terapia hormonal en el caso de una recurrencia bioquímica es de alguna manera debatido.

  Finalmente, la terapia hormonal que se usa sola es también el tratamiento convencional para hombres en quienes se encuentra que tienen enfermedad metastática (es decir, enfermedad que se ha extendido a otras partes del cuerpo) cuando su cáncer de próstata se diagnostica por primera vez (9). No es claro si la terapia hormonal prolonga la sobrevivencia de hombres que han sido diagnosticados apenas con enfermedad avanzada pero que aún no tienen síntomas (10, 11). Además, puesto que la terapia hormonal puede tener efectos secundarios significativos, algunos hombres prefieren no tomar terapia hormonal antes de que se presenten los síntomas.

La duración del tratamiento con terapia hormonal para el cáncer de próstata depende del riesgo de recurrencia que tiene el hombre, el cual se basa en el estadio clínico (la cantidad o la extensión del cáncer en el cuerpo), en la puntuación de Gleason (el sistema para asignar un grado al tejido de cáncer de próstata basándose en cómo se ve cuando es examinado al microscopio), y en la concentración de PSA. Para los hombres con un riesgo intermedio de cáncer de próstata, la terapia hormonal se administra en general de 4 a 6 meses; para hombres con enfermedad de alto riesgo se administra generalmente de 2 a 3 años.

Muchos cánceres de próstata que responden inicialmente a la terapia hormonal con agonistas de luliberina, con antagonistas de luliberina o con orquiectomía eventualmente dejan de responder a este tratamiento. A esto se le llama cáncer de próstata resistente a la castración. Los cánceres de próstata resistentes a la castración necesitan concentraciones mucho más bajas de andrógenos para crecer que los cánceres sensibles a los andrógenos.

Varios mecanismos posibles pueden permitir a las células de cáncer de próstata que crezcan aun cuando las concentraciones de andrógenos sean muy bajas, incluso una producción mayor de moléculas de receptores de andrógenos dentro de las células (ya sea por un aumento en la expresión del gen de receptores de andrógenos o un aumento del número de copias del gen de receptores de andrógenos por célula), un cambio en el gen de receptores de andrógenos tal que produzca una proteína más activa y cambios en las actividades de las proteínas que ayudan a controlar la función de los receptores de andrógenos (12,13).

Los médicos no pueden predecir durante cuánto tiempo la terapia hormonal será efectiva en suprimir el crecimiento del cáncer de próstata de un hombre en particular. Por lo tanto, los hombres que toman terapia hormonal durante más de unos cuantos meses serán examinados regularmente para determinar la concentración de PSA en su sangre. Un aumento de la concentración de PSA puede indicar que el cáncer del hombre ha empezado a crecer de nuevo. Una concentración de PSA que sigue en aumento mientras la terapia hormonal mantiene con éxito las concentraciones de andrógenos bajas en extremo es una indicación de que el cáncer de próstata del hombre se ha vuelto resistente a la terapia hormonal que se está usando en ese tiempo.

Los tratamientos para el cáncer de próstata resistente a la castración son:

• Antiandrógenos, como la flutamida, la bicalutamida, la nilutamida y la enzalutamida.
• Los inhibidores sintéticos de andrógenos, como el ketoconazol, la aminoglutetamida y el acetato de abiraterona.
• La inmunoterapia que usa una vacuna que se basa en las células y que se llama sipuleucel-T. Esta vacuna usa las células inmunitarias mismas del hombre para combatir el cáncer de próstata metastático que se ha vuelto resistente a la terapia hormonal.
• Quimioterapia, más comúnmente con el fármaco docetaxel. Otro fármaco, el cabazitaxel, fue aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata metastático resistente a la castración que fue tratado previamente con docetaxel.
• Dicloruro de radio-223, un radio farmacéutico aprobado para tratar a hombres con cáncer de próstata resistente a la castración que ha metastatizado (se ha extendido) a los huesos y causa síntomas pero que no se ha diseminado a otros órganos. Este fármaco se acumula en ciertas zonas de hueso, como en metástasis óseas, y despide radiación que destruye las células cancerosas.

Los hombres con cáncer de próstata resistente a la castración que reciben estos tratamientos seguirán tomando terapia hormonal de primera línea (p. ej., un agonista de la luliberina) para impedir un aumento en la concentración de testosterona, lo que puede llevar al avance de tumores en algunos hombres (14).

Los estudios clínicos con distribución al azar o aleatorizados han demostrado que el tratamiento con acetato de abiraterona o con enzalutamida prolonga la supervivencia en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, ya sea que hayan recibido o no quimioterapia previamente (15–18).

Tanto la castración médica como la castración quirúrgica reducen en gran manera la cantidad de andrógenos producidos por el cuerpo. Ya que muchos otros órganos, además de la próstata, usan andrógenos, la castración médica o la quirúrgica pueden tener un rango amplio de efectos secundarios (3, 19):

• Falta de interés en el sexo (disminución de libido)
• Disfunción eréctil
• Sofoco
• Disminución de masa ósea
• Fractura de hueso
• Disminución de masa muscular y falta de fuerza física
• Cambios en los lípidos sanguíneos
• Resistencia a la insulina
• Aumento de peso
• Cambios de humor
• Fatiga
• Ginecomastia (crecimiento del tejido del seno)

Los antiandrógenos pueden causar diarrea, sensibilidad de los senos, náuseas, sofocos, falta de libido y disfunción eréctil. El antiandrógeno flutamida puede dañar el hígado.

Los fármacos que hacen que las glándulas suprarrenales dejen de producir andrógenos (es decir, los inhibidores sintéticos de andrógenos ketoconazol, aminoglutetimida y acetato de abiraterona) pueden causar diarrea, comezón y erupciones, fatiga, disfunción eréctil (con uso por largo tiempo) y, potencialmente, daño al hígado.

Los estrógenos evitan la disminución de masa ósea que se observa con otras clases de terapia hormonal, pero aumentan el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares, incluso ataque al corazón y ataque cerebral. Debido a estos efectos secundarios, los estrógenos se usan rara vez hoy como terapia hormonal para el cáncer de próstata.

El hecho de tener terapia adyuvante hormonal después de radioterapia empeora algunos efectos adversos de la radioterapia, especialmente los efectos secundarios sexuales y la vitalidad (20). Muchos de los efectos secundarios de la terapia hormonal continua se hacen más fuertes también dependiendo del tiempo que ha estado el hombre en terapia hormonal (19).

A los hombres que tienen disminución de la masa ósea durante terapia hormonal por largo tiempo se les puede recetar fármacos para hacer más lenta esta disminución o para revertirla. Los fármacos ácido zoledrónico y alendronato (los cuales pertenecen a la clase de fármacos llamados bifosfonatos) aumentan la densidad mineral ósea en hombres que están en tratamiento de terapia hormonal (21, 22). Un fármaco más nuevo, el denosumab, el cual aumenta la masa ósea por medio de un mecanismo diferente de los bifosfonatos (23), fue aprobado en 2011 para usarse en hombres que están en tratamiento de terapia hormonal para cáncer de próstata. Sin embargo, los bifosfonatos y el denosumab están asociados con un efecto secundario poco común pero grave llamado osteonecrosis de la mandíbula (14).

El ejercicio puede ayudar a reducir algunos de los efectos secundarios de la terapia hormonal, incluso de la disminución de la masa ósea, la disminución de la masa muscular, del aumento de peso, la fatiga y la resistencia a la insulina (14, 24). Varios estudios clínicos están examinando si el ejercicio es una estrategia efectiva para revertir o evitar los efectos secundarios de la terapia hormonal para cáncer de próstata.

Los efectos secundarios sexuales de la terapia hormonal para cáncer de próstata pueden ser algunos de los más difíciles de solucionar. Los fármacos para la disfunción eréctil como el citrato de sildenafil (Viagra®) no funcionan generalmente para hombres en tratamiento de hormonas porque estos fármacos no afectan la disminución de libido (deseo sexual).

Más información sobre los efectos secundarios sexuales del tratamiento del cáncer puede encontrarse en el libro del NCI Siga adelante: la vida después del tratamiento del cáncer.

Más información acerca de los cuidados médicos de apoyo para otros efectos secundarios de la terapia hormonal se puede encontrar en los siguientes resúmenes de PDQ:

• Sudores y sofocos
• Depresión
• Fatiga

Cuando la mayoría de los hombres dejan de tomar una terapia hormonal reversible, desaparecerán los efectos secundarios sexuales y emocionales causados por la baja concentración de andrógenos. Sin embargo, si un hombre ha estado tomando terapia hormonal durante muchos años, estos efectos secundarios pueden no desaparecer por completo. Algunos cambios físicos que se han presentado con el tiempo, como la disminución de la masa ósea, permanecerán después de terminada la terapia hormonal.

Los pacientes deberán asegurarse de decir a su médico todos los medicamentos que están tomando, incluso las medicinas herbarias sin receta. Algunas medicinas herbarias actúan con las enzimas que procesan los fármacos en el cuerpo, lo cual puede afectar adversamente la terapia hormonal (25).

Los investigadores han estudiado si una técnica llamada bloqueo intermitente de andrógenos puede mejorar la efectividad de la terapia hormonal para el cáncer de próstata; es decir, si retrasa la formación de resistencia a las hormonas. Con el bloqueo intermitente de andrógenos, la terapia hormonal se administra en ciclos, con pausas entre administraciones del fármaco, más bien que en forma continua. Un beneficio posible adicional de este modo es que la pausa temporal de los efectos secundarios de la terapia hormonal puede mejorar la calidad de vida del hombre.

Dos estudios clínicos de bloqueo intermitente en oposición al bloqueo continuo de andrógenos encontraron que la terapia intermitente redujo algunos de los efectos secundarios de la terapia hormonal, incluso los que incluyen la función sexual. Sin embargo, los estudios no mostraron alguna mejoría en la sobrevivencia en general con la terapia intermitente (26, 27).

El tratamiento en un estudio clínico es una opción para hombres en cualquier estadio de cáncer de próstata. Hay muchas cuestiones acerca de los mejores usos de la terapia hormonal que todavía necesitan una respuesta. Unas de estas son si la terapia hormonal añadida a la braquiterapia, un tipo de radioterapia interna, puede ayudar a mejorar la sobrevivencia de hombres con cáncer de próstata en estadio inicial. Otras cuestiones son si terapias hormonales intensivas más nuevas pueden mejorar el resultado final de hombres que tienen cirugía o radioterapia para enfermedad de alto riesgo. Los investigadores están también evaluando nuevas terapias hormonales para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración. Estas son la TAK-700 y la VT-464 (28), las cuales funcionan de forma similar al acetato de abiraterona.

Otra cuestión es el valor posible de añadir quimioterapia a terapia hormonal como tratamiento inicial para hombres con cáncer metastático de próstata sensible a las hormonas. En la actualidad, la quimioterapia no se usa en estos hombres hasta que su enfermedad avanza bajo terapia hormonal (es decir, hasta que se hace resistente a las hormonas). Los resultados iniciales de un estudio patrocinado por el NCI que fue llevado a cabo por dos grupos cooperativos, el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y el American College of Radiology Imaging Network (ACRIN), sugieren que hombres con cáncer metastático de próstata sensible a las hormonas que reciben el fármaco de quimioterapia docetaxel al principio de terapia hormonal convencional viven más que los hombres que reciben terapia hormonal sola. Los resultados del estudio sugirieron que los hombres con la enfermedad metastática más extensa son los que más se benefician de la adición inicial de docetaxel. Un análisis de seguimiento se llevará a cabo para aclarar el efecto de este tratamiento en hombres con enfermedad metastática menos extensa.

La información sobre los estudios clínicos puede encontrarse en el sitio web del NCI. El Servicio de Información sobre el Cáncer (CIS) del NCI también puede brindar información acerca de los estudios clínicos y ayudar en la búsqueda de esos estudios.

Los resúmenes de información de fármacos del NCI, en inglés, proporcionan información en un tono conveniente para el consumidor acerca de ciertos fármacos que han sido aprobados por la FDA para tratar cáncer o enfermedades relacionadas con el cáncer, incluso el cáncer de próstata. Para cada fármaco, los temas que se incluyen son la información de fondo, los resultados de la investigación, los efectos secundarios posibles, información sobre la aprobación de la FDA y estudios clínicos en curso.