Seguridad de las vacunas contra la influenza

En estudios controlados de administración de placebo de la IIV3 entre adultos mayores, el efecto secundario más frecuente de la vacunación fue el dolor en el lugar de la aplicación (que afectó al 10%-64% de los pacientes) y duró menos de 2 días (382, 383). Estas reacciones a nivel local generalmente fueron leves y raramente interfirieron con la capacidad de realizar actividades cotidianas del paciente. Los ensayos controlados con placebo demostraron que en personas mayores y adultos jóvenes sanos, la administración de la IIV3 no está asociada a los índices mayores de síntomas sistemáticos (p. ej., fiebre, malestar, mialgia y dolor de cabeza), en comparación con las inyecciones de placebo (382-384). Las reacciones adversas más comunes en adultos ≥ de 18 años de edad descritas en el análisis de VAERS de 18 245 informes del 1990 al 2005 incluyeron reacciones en el lugar de la inyección, dolor, fiebre, mialgia y dolor de cabeza (385). La revisión del VAERS no identificó nuevos problemas de seguridad. Un catorce por ciento de los informes de la IIV3 del VAERS en adultos fue clasificado como reacciones adversas graves (SAE, por sus siglas en inglés; definidas como aquellas que involucran casos de muerte, enfermedades que ponen en riesgo la vida, hospitalización o prolongación del período de hospitalización o una discapacidad permanente (386)), similar a proporciones observadas en VAERS para otras vacunas de adultos. La reacción adversa grave más común reportada luego de la IIV3 en el VAERS en adultos fue el Síndrome de Guillain-Barré (SGB) (ver El Síndrome de Guillain-Barré y la IIV). Sin embargo, el VAERS no puede evaluar si una vacuna fue la causa del evento. Durante las temporadas de influenza 2013-14 y 2014-2015, el VSD indicó que no hubo mayores riesgos posteriores a las IIV para 6 resultados en poblaciones que incluyeron adultos (encefalomielitis aguda diseminada, anafilaxis, parálisis de Bell, SGB, encefalitis y mielitis transversa) (364).   Otro estudio del VSD reveló que en general no hubo un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (VTE, por sus siglas en inglés) después de la administración de IIV en adultos ≥ de 50 años (387).

Las reacciones adversas sistémicas y en el lugar de la inyección fueron más frecuentes luego de recibir la IIV3 de alta dosis (HD-IIV3; Fluzone High-Dose; Sanofi Pasteur), que contiene 180 µg de antígeno HA (60 por virus de la vacuna) que después de recibir la IIV3 de dosis estándar (15 µg por virus; Fluzone; Sanofi Pasteur); sin embargo, estas fueron leves y transitorios. En un estudio, 915 (36%) de las 2 572 personas que recibieron la vacuna HD-IIV3 reportaron dolor en el lugar de la inyección en comparación con 306 (24%) de las 1 262 que recibieron la vacuna SD-IIV3 (248). Solo el 1.1% de los pacientes que recibieron la vacuna de dosis alta Fluzone High Dose presentaron fiebre moderada a grave pero esto fue mucho mayor que el 0.3% de los que recibieron Fluzone y presentaron estas reacciones adversas sistémicas (RR: 3.6; 95% CI = 1.3-10.1).  Un estudio aleatorio de la vacuna HD-IIV3 frente a la SD-IIV3 con 9.17 participantes reveló que no existe diferencia en la aparición de reacciones adversas graves o reacciones adversas específicas de interés (tales como SGB, parálisis de Bell, encefalitis/mielitis, neuritis óptica, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) (388). La vigilancia de la seguridad de la vacuna HD-IIV3 en el VAERS durante el primer año posterior a la aprobación reveló una cantidad de reacciones gastrointestinales mayor que la esperada, en comparación con la vacuna de dosis estándar, pero no se identificaron otros problemas de seguridad nuevos. La mayoría de las reacciones gastrointestinales informadas no fueron graves (389). Dentro del Sistema de salud para veteranos de Minneapolis, se llevó a cabo una encuesta entre adultos ≥ de 65 años que recibieron vacunas contra la influenza (547 dosis altas y 541 dosis estándar) en octubre del 2015 la cual reveló que los efectos secundarios sistémicos y en el lugar de la inyección fueron más comunes luego de la vacuna HD-IIV3 que luego de la SD-IIV3 durante la semana posterior a la vacunación. No se detectaron diferencias relevantes en la prevalencia de efectos secundarios graves ni visitas a los centros de salud entre los grupos  (390).

La vacuna trivalente IIV3 con el coadyuvante MF59 (aIIV3) Fluad (Seqirus) fue aprobada en noviembre del 2015 y es apta para personas ≥ de 65 años. En ensayos clínicos realizados con personas de este grupo etario, se observaron algunas reacciones adversas sistémicas y en el lugar de la inyección que se presentaron con mayor frecuencia luego de la aIIV3, en comparación con la SD-IIV3 sin coadyuvante; la mayoría de las reacciones eran leves. La prevalencia de los efectos secundarios fue similar en ambos grupos  (259, 260). Además, los índices de enfermedades inmunológicas posteriores a la vacunación con aIIV3 y SD-IIV3 fueron similares.

Se han recabado menos datos sobre seguridad posteriores al inicio de la comercialización de la IIV4, que estuvo disponible por primera vez durante la temporada 2013-14, en comparación con la IIV3. Entre los adultos, las consultas de seguridad más comunes fueron por dolor en el lugar de la aplicación de la inyección y reacciones sistémicas, como mialgia, dolores de cabeza y fatiga. (122, 125, 127, 128, 391, 392). La primera evaluación publicada luego de la concesión de licencias de los informes de VAERS que abarca las temporadas 2013-14 y 2014-15 señaló un perfil de seguridad similar al de la IIV3. La reacción adversa más común reportada luego de la administración de la IIV4 entre los adultos de 18 a 64 años de edad fue dolor en el lugar de la inyección. No se identificaron inquietudes de seguridad específicas (372).

La IIV3 a base de cultivo de células (ccIIV3), aprobada por la FDA en 2013, parece tener un perfil de seguridad similar a las otras IIV aprobadas anteriormente. Una revisión de 629 informes del VAERS relacionados con la ccIIV3 durante las temporadas 2013-14 y 2014-15 señaló que las reacciones adversas más comunes fueron dolor en el lugar de la inyección y síntomas sistémicos; no se identificó ningún patrón preocupante de reacciones adversas (393).

En general, hay menos datos disponibles sobre seguridad relacionados con personas con afecciones médicas subyacentes específicas que datos relacionados a las poblaciones sanas. La mayoría de los estudios en estas poblaciones son pequeños, lo que limita el alcance de las reacciones adversas extrañas o poco comunes que pueden captarse. Se han realizado pocos estudios que comparan directamente los resultados entre personas con afecciones de alto riesgo y los resultados observados en poblaciones más saludables.

Un estudio que incluyó a 52 niños de 6 meses a 4 años de edad con enfermedad pulmonar crónica o enfermedades cardíacas congénitas indicó la presencia de fiebre entre el 27% e irritabilidad e insomnio entre el 25% de ellos (394). Otro estudio de 33 niños de 6 a 18 meses con displasia broncopulmonar o enfermedades cardíacas congénitas reportó que un niño presentó irritabilidad y otro tuvo fiebre y convulsiones luego de la vacunación (378). No se utilizó un grupo de comparación de placebo en estos estudios. Un estudio de cohorte prospectivo indicó que el índice de reacciones adversas fue similar entre personas hospitalizadas ≥ de 65 años o de entre 18 y 64 años con una o más afecciones crónicas, en comparación con pacientes ambulatorios; el dolor en el lugar de la inyección fue la molestia más común (395).

Varias pruebas clínicas aleatorias que compararon la IIV con el placebo entre las personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma arrojaron resultados seguros. Un estudio de 125 pacientes con EPOC en una clínica tailandesa indicó que una cantidad significativamente mayor de pacientes en el grupo de la vacuna presentó reacciones locales (27% versus 6% placebo; p = 0) (396). Las reacciones locales más comunes entre los pacientes vacunados fueron inflamación, picazón y dolor al tacto. La duración fue generalmente de menos de 48 horas y no requirió tratamiento específico. No se registraron diferencias significativas entre los dos grupos en las reacciones sistemáticas, como dolor de cabeza, mialgia, fiebre y sarpullido, ni en la función pulmonar, síntomas de disnea y capacidad de ejercitarse en 1 y 4 semanas.

Según lo demuestra la evidencia, la IIV tiene buena tolerancia en niños (397) ​​​​​​​y adultos asmáticos (197). Una prueba cruzada, multicéntrica, aleatoria, de administración controlada de placebo y sometida a una revisión por pares en 2 032 personas asmáticas de 3 a 64 años de edad reveló una frecuencia igualmente alta en el agravamiento del asma durante las 2 semanas posteriores a la vacunación o la inyección del placebo (28.8% versus 27.7%). Solo la mialgia se presentó con mayor frecuencia luego de la IIV3 (25% versus 21% del placebo; p<0) (398). Un estudio aleatorio de la IIV3 versus el placebo entre 262 adultos asmáticos señaló que la vacunación se asoció a una disminución en el flujo expiatorio pico; no obstante, este efecto ya no resultó significativo cuando se ajustó debido a la presencia de síntomas de resfriado concomitantes (399). Un estudio aleatorio de diseño cruzado de la IIV3 versus una solución salina de placebo reveló que no existe una diferencia significativa en el agravamiento del asma durante los 14 días posteriores a la vacunación (400).

Un estudio no aleatorio comparó las reacciones adversas posteriores a la administración de la IIV entre 105 adultos con diabetes tipo 2 y 108 adultos no diabéticos. Las reacciones locales como sensibilidad, dolor, enrojecimiento e hinchazón ocurrieron con menor frecuencia en el grupo de diabéticos. Las diferencias en las reacciones sistémicas como mialgia, cansancio, dolor de cabeza, malestar, escalofríos y artralgia no fueron significativas desde el punto de vista estadístico (401).

Algunos estudios, pero no todos, han demostrado un aumento transitorio en la duplicación de VIH-1 en el plasma o en las células sanguíneas mononucleares periféricas de personas infectadas con VIH luego de la administración de la vacuna (402-407). Sin embargo, la IIV no parece tener un impacto de relevancia clínica en la infección de VIH ni inmunocompetencia en personas infectadas con VIH. No se ha demostrado que el conteo de células de linfocitos T CD4+ o el avance de la enfermedad del VIH haya cambiado sustancialmente luego de la vacunación contra la influenza en personas infectadas con VIH, en comparación con los portadores de VIH que no fueron vacunados (406). Existe información limitada sobre el efecto de la terapia antirretroviral sobre el aumento en los niveles de ARN del VIH luego de la infección por el virus de la influenza o de la vacunación contra la influenza (408, 409).

La IIV en general es bien tolerada por los receptores de un trasplante de órgano sólido, tanto pediátricos como adultos (224). En estudios pequeños, la vacunación con IIV no afectó la función de aloinjertos ni causó episodios de rechazo en pacientes trasplantados de riñón (225, 227, 410, 411), corazón (412), pulmón (410) o hígado (231, 232, 413). Una revisión bibliográfica concluyó que no existe un enlace epidemiológico convincente entre la vacunación y la disfunción del aloinjerto (224). Se ha informado sobre un caso de síndrome de Guillain-Barré en un paciente trasplantado de hígado (414) y otro caso de rabdomiólisis que causó la disfunción aguda del aloinjerto renal (415) tras la vacunación con IIV.  Se han reportado varios casos de rechazo de injerto de córnea tras recibir la IIV (416-419), pero no se llevó a cabo ningún estudio que revelara una asociación.

Algunos estudios evaluaron las IIV de alta dosis o con coadyuvantes en pacientes con el sistema inmunitario comprometido. Un ensayo aleatorio comparó la HD-IIV3 y SD-IIV3 en 190 personas con VIH; se reportó con mayor frecuencia dolor en el lugar de la inyección entre los que recibieron la vacuna de alta dosis, pero en general los autores reportaron que no se observó una diferencia significativa en cuanto a las reacciones sistémicas o en el lugar de la inyección entre los dos grupos (234). En un ensayo aleatorio de las vacunas IIV3 de dosis alta frente a las de dosis estándar entre 161 adultos que recibieron un transplante de órgano sólido, la frecuencia de las reacciones en el lugar de la inyección y los cuadros de fiebre fue similar entre ambos grupos.  Los participantes que recibieron la HD-IIV3 presentaron síntomas sistémicos con mayor frecuencia, especialmente los sístomas gastrointestinales y artralgia, pero esta diferencia no era significativa desde el punto de vista estadístico (420). En un ensayo aleatorio de IIV3 con coadyuvantes frente a la misma vacuna sin coadyuvantes que contó con la participación de 73 receptores de autotrasplantes de células madre hematopoyéticas (≥ de 12 semanas posteriores al trasplante), no se reportaron diferencias en la prevalencia de reacciones sistémicas o en el lugar de la inyección entre ambos grupos.  Los cuadros de fiebre fueron más frecuentes entre los que recibieron la vacuna con coadyuvantes (236).

El síndrome de Guillain-Barré (SGB) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso periférico.  Suele estar asociada a una debilidad muscular de aparición repentina. Existe evidencia que demuestra que múltiples enfermedades infecciosas, principalmente las infecciones gastrointestinales por Campylobacter jejuni y las infecciones en las vías respiratorias superiores están asociadas al SGB (421-423). La incidencia anual del SGB es de 10 a 20 casos por cada 1 millón de adultos (424). Un análisis de 405 pacientes admitió que un solo centro identificó una relación entre la infección por el virus de la influenza confirmada desde el punto de vista serológico y el SGB, con un tiempo desde el inicio de la enfermedad de la influenza hasta el desarrollo del SGB de 3-30 días (425).

La vacuna contra la influenza porcina 1976 estuvo asociada con el incremento en la frecuencia del SGB, estimada a un caso adicional de SGB por cada 100 000 personas vacunadas. El riesgo de GBS asociado a la vacuna contra la influenza era mayor entre las personas ≥ de 25 años que en las personas < de 25 años (426). Los datos sobre los riesgos de padecer el SGB asociados a la IIV desde la aplicación del programa de vacunación contra la influenza porcina de 1976 han sido variables e incongruentes en las temporadas de influenza, y no se ha demostrado un aumento en la presencia del SGB asociada a las vacunas contra la influenza en la misma magnitud observada en la temporada 1976-77. (427, 428).

En tres de las cuatro temporadas de influenza estudiadas durante 1977-1991, la estimación del riesgo relativo general de sufrir el SGB luego de la vacunación contra la influenza no fue de relevancia estadística (429-431). Sin embargo, en un estudio de las temporadas 1992-93 y 1993-94, el riesgo relativo total de padecer SGB fue del 1.7 (95% CI = 1-2.8; p = 0.04) durante las 6 semanas posteriores a la vacunación, lo que representa un caso adicional de SGB por cada 1 millón de personas vacunadas. Los casos de SGB alcanzaron su pico máximo 2 semanas después de la vacunación (428). Los resultados de un estudio en que se examinó la información de los centros de atención médica de Ontario, Canadá, durante 1992-2004 demostraron una asociación temporal pequeña pero con relevancia estadística entre la recepción de la vacuna contra la influenza y la posterior hospitalización por SGB (incidencia relativa: 1.45; 95% CI = 1.05–1.99). Sin embargo, no se reportó de un aumento de SGB a nivel de población luego de la introducción de un programa masivo de vacunación contra la influenza en Ontario en 2000 (432). La información publicada por la Base de Datos de Investigación en Medicina General del Reino Unido (GPRD, por sus siglas en inglés) indicó que la vacuna contra la influenza estaba asociada a un riesgo menor de sufrir SGB (índice de probabilidades: 0.16; 95% CI = 0.02–1.25); una reducción sin relevancia estadística. No está claro si esto estaba asociado a la protección contra el SGB debido a la infección por influenza o a un factor de confusión debido a un efecto de la "persona vacunada saludable" (es decir, las personas más sanas pueden ser más propensas a vacunarse y tener menor riesgo de sufrir el SGB) (433). Un análisis separado de la GPRD no identificó una asociación entre la vacuna y el SGB en un periodo de 9 años; solamente ocurrieron tres casos de SGB dentro de las 6 semanas posteriores a la administración de la vacuna contra la influenza (434). Un tercer análisis de la GRPD indicó que el SGB estaba asociado a enfermedades recientes similares a la influenza, pero no a la vacunación contra la influenza (435). Un meta-análisis de 39 estudios de observación de las vacunas contra la influenza estacional y pandémica del 2009 publicados entre 1981 y el 2014 reveló un riesgo relativo general para el SGB de 1.41 (95% CI = 1.2–1.66); el riesgo fue más alto para las vacunas contra la influenza pandémica (RR: 1.84; 95% CI = 1.36-2.5) que para las vacunas contra la influenza estacional (RR: 1.22; 95% CI = 1.01-1.48) (436).

El riesgo estimado de SGB (en base a algunos estudios que han demostrado una asociación entre la IIV estacional y el SGB) es bajo: aproximadamente un caso adicional por cada 1 millón de personas vacunadas (428). Además, los datos de los sistemas de monitoreo de las vacunas monovalentes contra la influenza A (H1N1) del 2009 sugieren que el aumento en el riesgo de SGB es de aproximadamente uno o dos casos adicionales por cada 1 millón de personas vacunadas, lo que resulta similar a lo observado en algunos años para la IIV estacional (437-443). Un análisis de casos confirmados en el cuadro de la población de Medicare durante la temporada 2009-10 calculó que la vacunación estaba asociada a un riesgo de 2.84 por cada 1 millón de dosis (444). Un estudio posterior de cuatro temporadas en esta población (de 2010-11 a 2013-14) obtuvo un cálculo similar de mayor riesgo para la temporada 2010-11, pero no para las siguientes tres temporadas (durante el tiempo que la vacuna siguió incluyendo un virus similar al H1N1pdm09) (445). Cabe señalar que los estudios también han demostrado un mayor riesgo del SGB posterior a la infección por la influenza que después de vacunarse contra la influenza (425, 446).

Las personas con antecedentes de SGB tienen una probabilidad significativamente mayor de experimentar el SGB que aquellas sin dichos antecedentes (424). En consecuencia, se espera que la probabilidad de padecer SGB luego de recibir la vacuna contra la influenza sea mayor en personas con antecedentes de SGB que en personas que no tienen antecedentes del síndrome. No se sabe si la vacunación contra la influenza en específico pueda aumentar el riesgo de la recurrencia del SGB. En 311 pacientes con SGB que respondieron una encuesta, 11 (4%) informaron un agravamiento de sus síntomas luego de la vacunación contra la influenza; no obstante, algunos de estos pacientes habían recibido otras vacunas al mismo tiempo; además, los síntomas recurrentes por lo general eran leves (447). En un estudio de la base de datos de Kaiser Permanente en California del Norte entre más de 3 millones de miembros realizado en un periodo de 11 años no se identificaron casos de SGB recurrentes luego de la vacunación contra la influenza en 107 personas con un diagnóstico previo documentado de SGB, dos de las cuales habían desarrollado SGB dentro de las 6 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza (448).

El síndrome oculo-respiratorio (SOR), una reacción aguda espontánea a la IIV, fue descrito por primera vez durante la temporada de influenza 2000-01 en Canadá (449, 450). En un principio, el SOR estuvo asociado a la preparación de una vacuna (Fluviral S/F; Shire Biologics) no disponible en los Estados Unidos durante la temporada de influenza 2000- 01 (450). Después de realizar cambios en el proceso de fabricación de la preparación de la vacuna asociada al SOR durante la temporada 2000-01, la incidencia del SOR en Canadá se redujo en gran medida (451). Si bien no se ha establecido la causa del SOR, hay estudios que sugieren que la reacción no es mediada por IgE (452). Al evaluar si un paciente que experimentó síntomas oculares y respiratorios debe volver a ser vacunado, los proveedores deben determinar si hay signos y síntomas presentes de hipersensibilidad inmediata mediada por Ig-E (Ver Reacciones de hipersensibilidad inmediata luego de recibir las vacunas contra la influenza). Los proveedores de atención médica que no están seguros de si los síntomas reportados u observados luego de la administración de la IIV representan una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad mediada por IgE deben consultar con un especialista en alergias o un inmunólogo.

El timerosal es un compuesto antiséptico que contiene mercurio etílico. Se usa principalmente en la preparación de viales multidosis de IIV como un conservante para evitar el desarrollo de microbios. En estas preparaciones, la cantidad de mercurio del timerosal (como figura en los prospectos) es ≤25 µg de mercurio por cada dosis de 0.5 mL.

Si bien existe evidencia que demuestra que no se registra un aumento en el riesgo asociado a la exposición a vacunas que contienen timerosal (453-465), el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos y otras organizaciones han recomendado que se hagan esfuerzos para eliminar o reducir el contenido de timerosal en las vacunas como parte de una estrategia para reducir todas las fuentes de exposición al mercurio (453, 457). Se espera que la LAIV4, la RIV4 y las preparaciones en jeringuilla o viales de dosis única de la IIV que estén disponibles durante la temporada 2018-19 no contengan timerosal.

Los coadyuvantes son compuestos agregados a las vacunas para mejorar la respuesta inmunitaria. Solo una vacuna contra la influenza con coadyuvante, Fluad (vacuna inactivada contra la influenza con coadyuvante, trivalente [aIIV3], Seqirus), está aprobada actualmente en los EE. UU. La Fluad contiene  el coadyuvante del tipo aceite en agua a base de escualeno, MF59. Actualmente, está indicada para personas de 65 años de edad en adelante. En un estudio controlado aleatorio que compara la aIIV3 con la IIV3 entre 7 000 personas ≥ de 65 años, la prevalencia de algunas reacciones sistémicas y en el lugar de la inyección dentro de los primeros 7 días posteriores a la vacunación fue mayor en el grupo de la aIIV3 (259). Aquellos que recibieron la aIIV3 eran más propensos a tener dolor o sensibilidad o mialgia. No obstante, la mayoría de estas reacciones eran leves. La prevalencia de las reacciones adversas graves fue similar en ambos grupos. Si bien no está aprobada para niños en los EE. UU., la aIIV3 ha sido utilizada en la población pediátrica en Europa y Canadá. En estudios realizados entre niños, las vacunas con el coadyuvante MF59 estaban asociadas a una mayor probabilidad de tener enrojecimiento y dolor en el lugar de la inyección, fiebre, irritabilidad y falta de apetito en comparación con las vacunas de control (466).

Durante la pandemia del 2009, las vacunas H1N1pdm09 monovalentes que contienen coadyuvante del tipo aceite en agua a base de escualeno (ya sea MF59 o, más comúnmente, AS03) fueron utilizadas en varios países europeos y en Canadá. En junio del 2010, los funcionarios de salud pública señalaron un aumento en los informes de casos de narcolepsia entre niños y adultos jóvenes. Posteriormente, los estudios epidemiológicos destacaron que existe una asociación entre la narcolepsia y el hecho de haber recibido la vacuna H1N1pdm09 monovalente con coadyuvante AS03 (467). Las vacunas sin ASO3 no están aprobadas en los EE. UU. Hasta la fecha, no se ha registrado ningún tipo de asociación entre el coadyuvante MF59 con la narcolepsia (468, 469).

Al principio, la RIV estuvo disponible en los Estados Unidos durante la temporada 2013-14 como RIV3 (Flublok, Protein Sciences). La RIV4 (Flublok Quadrivalent, Protein Sciences; ahora fabricada por Sanofi Pasteur) fue aprobada a fines del 2016 y estuvo disponible por primera vez para la temporada 2017-18 y se espera que reemplace a la RIV3 durante la temporada 2018-19. En los estudios de la RIV3 previos a su aprobación, la reacción más frecuente en el lugar de la inyección (reportada en  ≥ del 10% de los receptores) fue dolor (37% entre las personas de 18 a 49 años; 32% entre las personas de 50 a 64 años y 19% entre las personas ≥ de 65 años).  Las reacciones sistémicas más reportadas fueron dolor de cabeza (15%, 17% y 10%, respectivamente), fatiga (15%, 13% y 13%, respectivamente) y mialgia (11% entre las personas de 18 a 49 años y 11% entre las personas de 50 a 64 años) (470). Se informaron reacciones como dolor local y sensibilidad más frecuentes con la RIV3 que con el placebo; sin embargo, la mayoría de las reacciones posteriores a la administración de la RIV3 fueron clasificadas como leves. En estudios de comparación entre la RIV3 y las IIV3 aprobadas, entre personas de 50 años de edad en adelante (240, 471, 472), se observaron perfiles de seguridad similares a las vacunas inactivadas comparativas. En estudios previos a la aprobación en los que se comparó la seguridad de la RIV4 con las IIV4 aprobadas, entre personas de 18 a 49 años de edad y ≥ de 50 años de edad, se observó que la frecuencia de las reacciones adversas sistémicas y en el lugar de la inyección fue similar entre los dos grupos tratados (242).

Al ser una categoría de vacuna relativamente nueva, aún no hay mucha información en cuanto a la seguridad de las RIV posterior a su comercialización. Si bien las RIV no contienen proteína de huevo, anafiláctica ni ninguna otra, se reportaron menos reacciones graves en el VAERS. Luego de una revisión de los informes del VAERS de enero de 2013 a junio de 2014, se encontraron 12 informes que detallan signos y síntomas que concuerdan con reacciones de hipersensibilidad aguda luego de la administración de la RIV3 (473). Todas estas reacciones fueron consideradas como posibles casos de anafilaxia, 3 de los cuales cumpliría con los criterios del grupo Brighton Collaboration (474) para la anafilaxia de nivel 2. Si bien no es posible inferir las causas de las que derivan estos datos, sí ilustran que las reacciones alérgicas posteriores a la vacunación contra la influenza no están necesariamente ligadas a las proteínas de la clara de huevo. En un estudio aleatorio llevado a cabo en adultos de 50 años de edad en adelante, en el que se observó activamente la incidencia de sarpullido, urticaria, inflamación, edema sin fóvea u otras posibles reacciones de hipersensibilidad durante los 30 días posteriores a la vacunación, el 2.4% de las personas que recibieron la RIV3  y el 1.6% de quienes recibieron la IIV3 informaron tales reacciones dentro del período de 30 días posteriores a la administración. Un total del 1.9% y del 0.9% de personas que recibieron la RIV3 y la IIV3, respectivamente, reportó estas reacciones dentro de los 7 días posteriores a la vacunación. De todas estas reacciones adversas esperadas, los casos de sarpullido fueron los más frecuentes (RIV3 1.3%; IIV3 0.8%) reportados durante el período de 30 días posteriores a la administración (471).

Niños y adultos pueden diseminar los virus de las vacunas luego de recibir una LAIV; esta diseminación es menor que el tipo de diseminación del virus de la influenza de tipo salvaje durante la infección por influenza. Los cálculos de la diseminación de los virus de la vacuna se basan en cultivos virales o en la detección de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) de los virus de la vacuna en aspirados nasales de personas que han recibido una LAIV. Un estudio de 345 participantes de 5-49 años que recibieron la LAIV3 y a quienes se les evaluó la diseminación por medio de un cultivo viral de hisopados nasales (a diario, durante los días 1-7 posteriores a la vacunación; día de por medio, durante los días 9 a 25, y en el día 28) reveló que el 30% tenía virus detectables en las secreciones nasales, obtenidas de hisopados nasales. La duración de la diseminación del virus y la cantidad de virus diseminados era inversamente proporcional a la edad, y la diseminación máxima ocurría dentro de los 2 días después de la vacunación. Los síntomas informados luego de la vacunación (como congestión nasal, dolor de cabeza y dolor de garganta) no estuvieron relacionados con la diseminación del virus (475). Otros estudios más pequeños han informado hallazgos similares (476, 477). En un estudio abierto de 200 niños de 6 a 59 meses de edad que recibieron una dosis única de la LAIV3, se detectó la diseminación de al menos un virus de la vacuna en el cultivo en el 79% de los niños, y esto resultó más común entre los niños más pequeños (el 89% de los niños de 6 a 23 meses de edad, en comparación con el 69% de los niños de 24 a 59 meses de edad) La incidencia de la diseminación fue más alta el segundo día posterior a la vacunación. La duración promedio de la diseminación fue de 2.8 días (3 y 2.7 días para los grupos de niños más pequeños y más grandes, respectivamente); la diseminación detectada luego de 11 días posteriores a la vacunación fue poco común y casi todas las instancias ocurrieron entre niños de 6 a 23 meses de edad (un grupo etario para el que no está aprobada la LAIV) (478). Se detectó el virus de la vacuna en secreciones nasales en uno (2%) de 57 adultos con VIH que recibieron la LAIV3, en comparación con ninguno de 54 participantes sin VIH (479), y en tres (13%) de 24 niños con VIH, en comparación con siete (28%) de 25 niños sin VIH (480).

Se registró la transmisión de los virus de la vacuna LAIV diseminados por parte de quienes recibieron la vacuna a personas que no fueron vacunadas; pero, no se reportó que esté asociado a enfermedades graves. Un estudio realizado entre 197 niños de 9 a 36 meses de edad en un centro de cuidado infantil calculó la capacidad de contagio de los virus de la vacuna LAIV3 de 98 niños vacunados a otros 99 niños sin vacunar: el 80% de los receptores de la vacuna diseminó una o más cepas del virus (duración media: 7.6 días). Se recuperó una muestra de la cepa del virus en la vacuna contra la influenza tipo B de un receptor de placebo, y se confirmó que era de un virus de los usados en la vacuna. La muestra del virus de la influenza tipo B retenía el fenotipo atenuado, adaptado al frío y sensible a la temperatura. El receptor del placebo, de quien se tomó la muestra de la cepa del virus de la vacuna contra la influenza tipo B, tenía síntomas de una enfermedad leve en las vías respiratorias superiores. En esta población, la probabilidad de adquirir un virus de la vacuna después de estar en contacto cercano con un receptor de la LAIV de dosis única fue del 0.58% (95% C=0-1.7) (481).

En un estudio del genotipo y de la estabilidad fenotípica de los virus de la vacuna LAIV, se recolectaron muestras de hisopados nasales y faríngeos de 17 participantes del estudio, durante las 2 semanas posteriores a la vacunación. Se analizaron las muestras de los virus mediante varias técnicas genéticas. Todas las muestras retuvieron el genotipo LAIV3 después de duplicarse en el hospedador humano, y todas retuvieron los fenotipos adaptados al frío y sensibles a la temperatura (482). En un estudio más reciente, el pasaje seriado del virus de la vacuna monovalente LAIV H1N1pdm09 en células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) a temperaturas en aumento dio como resultado una variante que se reprodujo a temperaturas más altas y produjo enfermedades graves en los ratones (483).

Entre niños sanos de 60 a 71 meses de edad inscritos en una prueba clínica, se informaron algunos signos y síntomas luego de la administración de la primera dosis con mayor frecuencia entre los que recibieron la LAIV3 (n = 214) que entre los que recibieron el placebo (n = 95), incluyendo secreción nasal (48% y 44%, respectivamente), dolor de cabeza (18% y 12%, respectivamente), vómitos (5% y 3%, respectivamente) y mialgia (6% y 4%, respectivamente). Sin embargo, estas diferencias no fueron de relevancia estadística (484). En otras pruebas, entre los signos y síntomas informados luego de la administración de la LAIV3 se observaron secreción o congestión nasal, (18%-82%), dolor de cabeza (3%-46%), fiebre (0-32%), vómitos (3%-17%), dolor abdominal (2%) y mialgia (0-21%) (268, 269, 275, 485-489). Estos síntomas estaban asociados más a menudo con la primera dosis y eran espontáneos. En una prueba de administración controlada de placebo en 9 689 niños de entre 1 y 17 años de edad que evaluó los resultados especificados previamente en los que recibieron atención médica durante los 42 días posteriores a la vacunación, la vacuna LAIV3 se asoció a un aumento en el riesgo de padecer asma, infección de las vías respiratorias superiores, dolor en el aparato locomotor, otitis media con derrame y adenitis/adenopatía. En este estudio, la proporción de reacciones adversas graves fue del 0.2% en los pacientes a los que se administró placebo y LAIV3; los investigadores del estudio consideraron que ninguna de estas reacciones adversas graves estaba asociada a la vacuna (485).

En un ensayo aleatorio publicado en 2007, se comparó la LAIV3 con la IIV3 en niños de entre 6 y 59 meses  (288). Los niños que habían sido diagnosticados con resuello o recibido un tratamiento médico dentro de los 42 días antes de la inscripción, o que tenían antecedentes de asma severa fueron excluidos. Entre los niños de 24 y 59 meses que recibieron la vacuna LAIV3, la proporción de niños que experimentaron resuello crítico desde el punto de vista médico no fue mayor en comparación con aquellos que recibieron la vacuna IIV3. El resuello se observó con mayor frecuencia luego de la primera dosis entre los receptores más pequeños de la vacuna LAIV3 no vacunados anteriormente, principalmente aquellos menores a 12 meses de edad; la LAIV3 no está aprobada para este grupo etario. En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo entre niños sin historial clínico de asma, se registró un aumento en el riesgo de casos de asma (RR: 4.1; 95% CI = 1.3-17.9) entre los 728 niños de 18 a 35 meses que recibieron la vacuna LAIV3. De los 16 niños con casos relacionados con asma en este estudio, siete tenían antecedentes de haber padecido asma según la revisión posterior de informes médicos. Ninguno debió ser hospitalizado, y no se observó un aumento en el riesgo de casos de asma en otros grupos etarios (485). Un estudio de seguimiento de 14 años realizado entre niños que fueron incluidos en este ensayo cuando tenían < de 3 años de edad, no registró un mayor riesgo de que les diagnosiquen asma luego de la vacuna entre los niños que recibieron la LAIV (490)

Entre 1998 y 2002, se llevó a cabo un estudio abierto de prueba de campo entre aproximadamente 11 000 niños de 18 meses a 18 años de edad en el que se administraron 18 780 dosis de LAIV3. En niños entre 18 meses y 4 años, no se registró un aumento en las consultas por asma 0-15 días después de la vacunación en comparación con el periodo previo a la vacunación. Se registró un importante aumento en casos de asma 15 y 42 días después de la vacunación, pero solo en el 1er año de la vacuna(491). Más tarde, esta prueba evaluó la seguridad de la vacuna LAIV3 en 2 196 niños de 18 meses a 18 años de edad con historial clínico de resuello intermitente que eran sanos. Entre estos niños, no se informó un aumento en el riesgo de padecer enfermedades respiratorias graves con atención médica (MAARI, por sus siglas en inglés), durante los 0-14 o 0-42 días posteriores a la administración de la LAIV3, en comparación con los períodos de referencia antes y después de la vacunación (492).

Una revisión de 460 informes (que incluyen a personas de entre 2 y 70 años de edad) para VAERS después de la distribución de 2.5 millones de dosis de la LAIV3durante las temporadas de influenza 2003-04 y 2004-05 no arrojó ninguna nueva inquietud en relación con la seguridad (493). Solo unos pocos informes (9%) del VAERS sobre la LAIV3 hicieron referencia a las reacciones adversas graves, entre las cuales las afecciones respiratorias fueron las más comunes reportadas. Durante 2005-2012, VAERS recibió 2 619 informes de niños de entre 2 y 18 años de edad luego de recibir la LAIV3 (494). En concordancia con el estudio anterior del VAERS, solo unos pocos (7.5%) de esos informes eran de gravedad y no se identificaron nuevas reacciones adversas. Un análisis de series de casos autocontrolados del VSD de 396 173 niños que recibieron la LAIV3 desde septiembre del 2003 hasta marzo del 2013 reveló una importante asociación de anafilaxis y síncope con la administración de la LAIV (495). Entre los 5 casos de síncope, 4 también recibieron vacunas inyectables simultáneamente.  Ambas reacciones adversas fueron poco comunes, con un índice estimado de 1.7 reacciones por 1 millón de dosis en el caso de la anafilaxis y 8.5 reacciones por 1 millón de dosis en el caso del síncope.

La LAIV4 ha estado disponible en EE. UU. desde la temporada 2013-14 y no se recomendó utilizarla en los EE. UU. durante las temporadas 2016-17 y 2017-18.  Por consiguiente, se recabaron menos datos de vigilancia posteriores a la comercialización de los que se encuentran disponibles sobre la LAIV3. Durante 2013-2014, luego de que se distribuyeran aproximadamente 12.7 millones de dosis de la LAIV4, el VAERS recibió 770 informes (599 en niños de 2 a 17 años de edad); el perfil de seguridad de la LAIV4 concordaba con los ensayos clínicos previos a la aprobación y a los datos de evaluaciones posteriores a la aprobación de la LAIV3 (496). Un análisis de información de la Organización para el Mantenimiento de la Salud (HMO, por sus siglas en inglés) correspondiente a la temporada 2013-14 que incluye a personas de 2 a 49 años de edad observó un riesgo de padecer resuello entre niños con historial clínico de asma o resuello.  El riesgo de resuello posterior a la LAIV4 no fue más alto que el riesgo posterior a la IIV o de niños no vacunados cuando el análisis se llevó a cabo en la población total. Hubo un riesgo levemente mayor de resuello entre niños de 2 a 4 años que recibieron la LAIV4 en relación con controles de quienes no recibieron la vacuna (índice de riesgo =1.50, 95% CI 1.03-2.2). De los 66 pacientes que recibieron la LAIV4 y experimentaron estos efectos adversos, 4 fueron evaluados en un centro de emergencias pero ninguno fue hospitalizado (497). Un estudio abierto sobre la seguridad de la LAIV4 entre 100 niños de 2 a 6 años que se llevó a cabo en Japón durante la temporada 2014-15 señaló un perfil de reacciones adversas que concuerda con el de estudios previos. Los síntomas esperados que fueron reportados con mayor frecuencia fueron secreción u obstrucción nasal (51%), tos (34%), fiebre (10%) y dolor de garganta (7%). La única reacción adversa que ocurrió en más del 5% de los niños fue la nasofaringitis, un 13% (498). Todas las reacciones adversas estuvieron caracterizadas por una gravedad moderada. En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo de la LAIV que se llevó a cabo en 1 301 niños de 7 a 18 años de edad en Japón, la prevalencia de reacciones adversas era similar entre los grupos que recibieron la LAIV4 y placebo (24.3% y 25.9%, respectivamente). Solo el 2.9% de estas reacciones estuvo caracterizada por una gravedad moderada; y ninguna reacción fue grave. La reacción adversa más comúnmente reportada fue la nasofaringitis que ocurrió en el 8.1% de los que recibieron la LAIV4 y en el 8.3% de los que recibieron placebo. Las reacciones adversas graves fueron atípicas en un 0.3% de los que recibieron la LAIV4 y un 0.7% de los que recibieron placebo; todo ocurrió > de 100 días posteriores a la vacunación y se consideró que no había relación con la vacuna del estudio (498).

Entre los adultos sanos de entre 18 a 49 años de edad que participaron en un ensayo clínico, los siguientes signos y síntomas fueron reportados con mayor frecuencia (prueba exacta de Fisher p<0.05) entre quienes recibieron la LAIV3 (n = 2,548) que entre quienes recibieron el placebo (n = 1,290) dentro de los 7 días posteriores a cada dosis: tos (14% contra 10%), secreción nasal (44% contra 27%), dolor de garganta (27% contra 16%), escalofríos (89% contra 6%) y cansancio/debilidad (25% contra 21%) (484). Una revisión de 460 informes (que involucró a personas de 2 a 70 años) para VAERS después de la distribución de 2.5 millones de dosis de LAIV3 durante las temporadas de influenza 2003-04 y 2004-05 no arrojó ninguna nueva inquietud con relación a la seguridad. Solo unos pocos informes (9%) del VAERS hicieron referencia a las reacciones adversas graves, entre las cuales las afecciones respiratorias fueron las más reportadas (493).

Existe información limitada que evalúa la información del uso de la vacuna LAIV para ciertos grupos con mayor riesgo de presentar complicaciones relacionadas con la influenza. La LAIV3 fue bien tolerada por adultos mayores a 65 años de edad inclusive con afecciones crónicas (499). En un estudio realizado a 57 personas con VIH de entre 18 y 58 años de edad, con un conteo de células CD4+ >de 200/µL, que recibieron la vacuna LAIV3, no se registraron reacciones adversas graves durante un periodo de seguimiento de 1 mes (479). Del mismo modo, otro estudio reveló que no hay una diferencia considerable en la frecuencia de reacciones adversas o diseminación viral entre 24 niños con VIH de entre 1 y 8 años con terapia antirretroviral efectiva que recibieron la vacuna LAIV3, en comparación con 25 niños no infectados con VIH que recibieron la vacuna LAIV3 (480). En un estudio que compara la inmunogenia y la diseminación de la LAIV4 entre 46 personas con VIH (conteo de células CD4+ > de 200 células/µL) y 56 personas sin VIH de 2 a 25 años de edad, las reacciones adversas fueron similares entre ambos grupos. La propagación del virus de la vacuna fue algo más frecuente entre las personas con VIH, 67% de los cuales propagó un virus de la vacuna hasta 14-21 días después de la vacunación, en comparación con el 50% de los participantes sin VIH (p = 0.14) (500).

Para niños y adultos con afecciones crónicas que impliquen un mayor riesgo de presentar complicaciones por la influenza, son limitados los datos sobre la seguridad relativa de las vacunas LAIV y IIV. Se recopilaron datos sobre seguridad de 1 940 niños de 2 a 5 años de edad con asma o resuello previo a partir de dos ensayos aleatorios y multinacionales de las vacunas LAIV3 y IIV3. Los resultados demostraron que no hubo un aumento relevante en cuanto al resuello, la enfermedad en las vías respiratorias inferiores y la hospitalización entre los niños que recibieron la vacuna LAIV3 en comparación con la vacuna IIV3; sin embargo, se observó un aumento en la prevalencia de la rinorrea (8.1% LAIV versus 3.1% IIV3; p = 0) y la irritabilidad (2% versus 0.3%, p = 0.04) entre quienes recibieron la vacuna LAIV3 (501). Un estudio de las vacunas LAIV y IIV3 en niños de 6 a 17 años de edad con asma reveló que no existe una diferencia significativa en los casos de resuello luego de recibir la vacuna LAIV3 (289). Un estudio del VSD, llevado a cabo entre niños mayores de 2 años inclusive con antecedentes de asma entre 2007 y 2014, observó que no hubo un aumento en el riesgo de exacerbación durante las 2 semanas posteriores a la administración de la LAIV o la IIV, y que hubo una disminución del riesgo luego de la administración de la LAIV, en comparación con la IIV (502). En otro estudio de VSD se evaluó la seguridad de la LAIV en personas asmáticas durante las temporadas de influenza 3 (de 2008-2009 a 2010-2011). Este estudio determinó que la LAIV no estuvo asociada a un aumento en el riesgo de padecer reacciones respiratorias adversas que requieran atención médica (503). Los datos disponibles no son suficientes para determinar el nivel de gravedad del asma para el que no sería aconsejable la administración de la vacuna LAIV.

Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de cohorte de Canadá entre 198 personas de 2 a 19 años con fibrosis quística que recibieron la LAIV3 durante las temporadas 2012-13 y 2013-14. Se hizo un seguimiento a los participantes durante 55 días posteriores a la vacunación; los índices de hospitalización, los antibióticos recetados y los síntomas sistémicos y en el lugar de inyección durante el día 0 al día 6 fueron comparados con los que ocurrieron durante el día 7 al día 55 (el período de control). Los índices de hospitalización y antibióticos recetados fueron similares entre los dos períodos. Reacciones como dolor en el lugar de la inyección y síntomas sistémicos fueron reportadas con mayor frecuencia durante el día 0 al día 6 que en el período posterior; los síntomas pulmonares de mayor riesgo fueron congestión de pecho/esputo y resuello (504).

Conforme a las normas de etiquetado establecidas por la FDA, las vacunas contra la influenza estaban clasificadas como Categoría B o Categoría C para embarazos según el riesgo de los efectos adversos relacionados con la reproducción y el desarrollo, y teniendo en cuenta la relación entre los riesgos y los posibles beneficios. En 2014, se dieron a conocer nuevas regulaciones que actualizaron los requisitos de formato y contenido de las etiquetas de medicamentos recetados y productos biológicos para humanos, como las vacunas. Conforme a las nuevas regulaciones, las anteriores categorías de riesgo en embarazo se reemplazaron por un resumen detallado de los riesgos basado en información de humanos y animales para el producto en particular. De acuerdo con un plan de implementación definido, muchas de las vacunas contra la influenza ahora tienen etiquetas con el formato nuevo.

Las IIV

Hay una cantidad de información relevante que comprueba que no existen daños causados al feto asociados a la administración de vacunas inactivadas contra la influenza (IIV) durante el embarazo.  Sin embargo, no hay información suficiente en cuanto a la administración de estas vacunas durante el primer trimestre de embarazo (505). Una revisión de estudios del 2015 sobre la vacunación contra la influenza de la madre y los resultados en el embarazo señaló que las mujeres vacunadas durante el primer trimestre tuvieron escasa representación en estos estudios, que podría impedir la precisión al momento de calcular los riesgos en los resultados del embarazo, como muerte fetal, abortos espontáneos y malformaciones congénitas (506). Los datos que están disponibles con mayor facilidad pertenecen a estudios de observación y no a ensayos controlados.  Las diferencias en metodología (por ejemplo, las definiciones para resultados de interés) complican la recopilación de datos y las comparaciones entre los cálculos.

Los índices de antecedentes de abortos espontáneos varían del 10.4% en mujeres < de 25 años al 22.4% en mujeres > de 34 años (507). Teniendo en cuenta la cantidad de mujeres embarazadas vacunadas, el aborto espontáneo posterior a (pero no causado por) la vacunación contra la influenza podría ser casual. La mayoría de los estudios (508-516) y las revisiones sistemáticas (506, 517) que han evaluado el riesgo de aborto espontáneo posterior a la administración de la IIV no han revelado un mayor riesgo significativo desde el punto de vista estadístico. Sin embargo, no hay suficiente información sobre el uso de la vacuna contra la influenza a comienzos del primer trimestre, cuando hay mayor probabilidad de abortos espontáneos; tal como se mencionó anteriormente, los tamaños de muestras pequeñas limitan la capacidad de obtener un cálculo preciso del riesgo.  Una revisión sistemática y un metaanálisis de siete estudios de observación publicados (cuatro de ellos con la vacuna monovalente A[H1N1]pdm09 sin coadyuvante, dos con la vacuna monovalente A[H1N1]pdm09 con coadyuvante y uno con la vacuna monovalente A/Nueva Jersey/8/76) determinó una disminución en el riesgo de muerte fetal entre las mujeres que recibieron las vacunas (RR=0.73, 95% CI 0.55- 0.96 para todos los estudios; RR=0.69, 95% CI 0.52-0.9 para los estudios de las vacunas contra la influenza A(H1N1)pdm09) (517). No se registró una diferencia significativa en el riesgo de aborto espontáneo entre las mujeres vacunadas y las no vacunadas (RR=0.91, 95% CI 0.68-1.22).  Algunas revisiones de estudios sobre la IIV estacional y 2009(H1N1) en el embarazo concluyeron que no existe evidencia alguna que sugiera daño fetal causado por la vacunación de la madre (518, 519). Un estudio de cohorte del Sistema de vigilancia de vacunas y medicamentos durante el embarazo (VAMPSS) llevado a cabo para evaluar la exposición a la vacuna durante las temporadas 2010-11 a 2013-14 no reveló una relación relevante entre los abortos espontáneos y la exposición a la vacuna contra la influenza en el primer trimestre o dentro de las primeras 20 semanas de gestación (508). Un análisis de casos y controles de los datos de seis organizaciones de atención médica que participan en el VSD no reveló un aumento significativo en el riesgo de pérdida de embarazo en las 4 semanas posteriores a la vacunación contra la influenza estacional durante las temporadas 2005-06 y 2006-07 (511). Sin embargo, los resultados arrojados por un estudio posterior del VSD usando métodos similares sugirieron un aumento en el riesgo de abortos espontáneos en algunas mujeres embarazadas en los días 1 a 28 posteriores a la administración de la IIV3 durante las temporadas 2010-11 a 2011-12; el aumento en el riesgo se observó principalmente en mujeres que también habían recibido una vacuna que contiene H1N1pdm09 en la temporada anterior (520). Se está llevando a cabo un estudio de seguimiento para evaluar estos hallazgos.

Varios estudios demostraron que las mujeres no corren mayor riesgo de perder el embarazo por haberse vacunado con la IIV (180, 506, 509, 517, 521-526). Un estudio de casos y controles de 225 mujeres embarazadas que recibieron la IIV3 dentro de 6 meses antes del parto determinó que no hubo reacciones adversas graves luego de la vacunación ni hubo diferencias en los resultados del embarazo en comparación con las 826 mujeres embarazadas que no fueron vacunadas (527). En una revisión de informes sobre registros de salud en Noruega se observó un aumento en el riesgo de muerte fetal asociado al diagnóstico clínico (sin confirmación en laboratorio) de la infección por influenza A(H1N1) pdm09, pero no se determinó un aumento del riesgo de muerte fetal asociado a la vacunación (69). Las revisiones de los informes del VAERS durante 1990-2009 (528) y 2010-2016 (529), sobre mujeres embarazadas luego de recibir la IIV3 no revelaron ningún patrón nuevo o inesperado de reacciones adversas en el embarazo o en resultados fetales.

Los datos son tranquilizadores en cuanto al riesgo de malformaciones congénitas posteriores a la vacunación contra la influenza de la madre, con una gran cantidad de estudios que señalan no haber encontrado relación alguna (506, 508, 525, 530-534). Una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios de anomalías congénitas luego de la vacunación con datos de 15 estudios (14 estudios de cohorte y un estudio de casos y controles), ocho de los cuales incluyeron datos sobre vacunación en el primer trimestre, señalaron que el riesgo de malformaciones congénitas fue similar para las madres vacunadas y no vacunadas.  En los estudios de cohorte, las reacciones por madres vacunadas en comparación con madres no vacunadas fueron del 2.6% frente al 3.1% (5.4% frente al 3.3% para el subanálisis sobre la vacunación en el primer trimestre).  En el estudio de casos y controles, el porcentaje de madres vacunadas entre los casos en comparación con los controles fue del 37.3% frente al 41.7%. No se evidenció ninguna asociación entre los defectos congénitos y la vacunación contra la influenza en ningún trimestre (OR: 0.96; 95% CI = 0.86-1.07) o específicamente en el primer trimestre (OR: 1.03; 95% CI = 0.91-1.18). Con respecto a las malformaciones severas, no se registró un aumento en el riesgo después de la vacunación en ningún trimestre (OR: 0.99; 95% CI = 0.88-1.11) o en el primer trimestre (OR: 0.98; 95% CI = 0.83-1.16). (533)En un análisis de casos y controles de datos del VAMPSS de las temporadas 2011-12 a 2013-14 se observó un OR elevado de onfalocele (5.16, 95% CI 1.44-18.7) durante la temporada 2011-12; no se encontraron otras asociaciones relevantes (531). Un segundo estudio señaló un mayor riesgo de microftalmia / anoftalmia durante la temporada 2011-12 (OR=8.67, 95% CI 1.1-68.5); los autores destacaron la posibilidad de que esta asociación podría ser casual, en el contexto de múltiples comparaciones (534). Un estudio del VSD reveló que la exposición a la IIV de la madre durante el primer trimestre no estuvo asociada a un mayor riesgo de ciertos defectos de nacimiento estructurales (530).

Las evaluaciones de la asociación entre la vacunación contra la influenza y los partos prematuros y bebés pequeños según la edad gestacional han arrojado resultados inconsistentes, y la mayoría de los estudios no reportó ningún tipo de asociación ni un efecto protector contra estos resultados (526, 535-540). Un estudio de cohorte con comparación de casos realizado en el VSD durante las temporadas 2004-05 a 2008-09 no reveló un mayor riesgo ni un efecto protector de la IIV en partos prematuros ni en bebés pequeños según la edad gestacional (537). Los efectos protectores observados en algunos estudios pueden deberse a tendencias que surgen de variaciones temporales en cuanto al acceso a la vacuna, el tiempo de exposición a la vacunación durante el embarazo y confusiones debido a diferencias en las poblaciones estudiadas a nivel de referencia (540). Un estudio del VSD de 46 549 embarazos durante la temporada 2009-2010 detectó un fuerte efecto de protección frente a nacimientos prematuros por parte de la vacuna monovalente H1N1pdm09 cuando no se aplicaron ajustes para estos efectos potenciales, pero ningún efecto cuando se aplicaron ajustes para ellos (502). En un estudio de cohorte retrospectivo de 57 554 mujeres, la vacunación contra la influenza no estuvo asociada a un aumento o a una disminución en el riesgo de partos prematuros o bebés pequeños para la edad gestacional (497).

Algunos estudios han evaluado la salud de los niños fuera del período neonatal, entre bebés nacidos de madres que recibieron la IIV durante el embarazo.  Un estudio de cohorte retrospectivo de datos médicos electrónicos que incluye cerca de 197 000 mujeres determinó que no hay una asociación entre la recepción de la IIV en cualquiera de los trimestres del embarazo y el diagnóstico de un trastorno del espectro autista (ASD) en el niño.  Al analizar datos por trimestre, se observó un aumento en el riesgo luego de la vacunación durante el primer trimestre (índice de riesgo ajustado=1.20, 95% CI 1.04-1.39) (541). Esta asociación no tuvo relevancia estadística luego del ajuste para múltiples comparaciones.  Un estudio de casos y controles realizado en el VSD de 413 034 bebés nacidos entre enero del 2004 y junio del 2014 no encontró ningún tipo de asociación entre el hecho de que la madre se haya vacunado contra la influenza y la hospitalización del bebé (aOR=1.00, 95% CI 0.96-1.04) o la muerte (aOR=0.44, 95% CI 0.17-1.13) (542).

Las RIV

Las experiencias con el uso de las RIV durante el embarazo son limitadas en comparación con los datos sobre el uso de las IIV, ya que estas vacunas están disponibles recién desde la temporada de influenza 2013-14. En dos estudios previos a la aprobación de la vacuna, hubo 23 embarazos entre los participantes que recibieron la RIV3. En 18 embarazos se hizo un seguimiento completo; entre los resultados se incluyeron 11 embarazos que terminaron en nacimientos normales, a término y sin complicaciones; 2 casos en los que las madres que recibieron la vacuna tuvieron reacciones adversas relacionadas con el embarazo pero dieron a luz bebés sanos; 4 abortos por elección y un aborto espontáneo (472). El VAERS recibió 3 RIV3 informes relacionados con mujeres embarazadas. Se estableció un registro de embarazos para las RIV (237).

Las LAIV

Por ser una vacuna con virus vivos, el uso de la LAIV no ha sido recomendado durante el embarazo. Sin embargo, el VAERS ha recibido información sobre casos puntuales de uso de la vacuna en mujeres embarazadas. Entre los 27 informes del VAERS que contemplan la administración accidental de la LAIV3 en mujeres embarazadas durante 1990-2009, no se observaron patrones inusuales de resultados en la madre o en el feto (528). De 127 informes de administración de la LAIV3/4 en mujeres embarazadas entregados al VAERS de julio del 2010 a mayo del 2016, no se reportaron reacciones adversas en 112 casos. Los 15 restantes incluyeron dos informes cada uno de aborto espontáneo, aborto elegido y congestión nasal, y un informe cada uno de mielitis transversa, dolor abdominal, parto prematuro, dolor de pecho con disnea secundaria al trauma, aplasia pura, dolor de cabeza, resfriado común, hipertensión pulmonar en un recién nacido y una complicación de embarazo no especificada. Únicamente el caso de hipertensión pulmonar en el recién nacido se consideró como un evento grave (529). Entre los 138 informes que integran una base de datos de reclamaciones de seguro médico, todos los resultados ocurrieron con una tasa similar a los resultados observados en mujeres no vacunadas (543).

Ocasionalmente, los componentes de la vacuna pueden causar reacciones alérgicas, también denominadas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata están mediadas por anticuerpos preformados de inmunoglobulina E (IgE) contra un componente de la vacuna y ocurren generalmente luego de algunos minutos u horas de exposición (544). Los síntomas de hipersensibilidad inmediata van desde urticaria y angioedema hasta anafilaxis. La anafilaxis es una reacción grave con riesgo de muerte que involucra múltiples sistemas de órganos y puede avanzar rápidamente. Entre algunos de los síntomas y signos de anafilaxis se incluyen: urticaria generalizada, resuello, hinchazón de la boca, lengua y garganta, dificultad para respirar, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de conciencia y shock. También pueden presentarse síntomas menores como enrojecimiento de los ojos y voz ronca (474, 544).

Las vacunas contienen múltiples componentes que pueden provocar posibles reacciones alérgicas.  Entre estos se incluyen el antígeno de la vacuna, proteínas animales residuales, agentes antimicrobianos, conservantes, estabilizadores u otros componentes de la vacuna. Los fabricantes utilizan una variedad de compuestos para inactivar los virus de la influenza y agregan antibióticos para evitar el crecimiento bacteriano. Se debería consultar el prospecto de las vacunas específicas para obtener más información. El ACIP recomendó que todos los proveedores de vacunas deben tener conocimiento del plan de emergencia de la oficina y contar con certificación en reanimación cardiopulmonar (545). El proyecto Evaluación Clínica de Seguridad de las Vacunaciones (CISA, por sus siglas en inglés) (www.cdc.gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/cisa), un trabajo colaborativo entre los CDC y los centros de investigación médica con experiencia en uso y seguridad de vacunas, ha desarrollado un algoritmo para guiar las tomas de decisiones en cuanto a evaluación y vacunación secundaria para personas con presunta hipersensibilidad inmediata luego de vacunarse (544).

No es común la anafilaxis luego de recibir las vacunas contra la influenza. Un estudio del VSD realizado durante 2009-2011 observó que la incidencia de la anafilaxis en los 0-2 días posteriores a la vacunación fue de 1.31 (95% CI = 0.9-1.84) casos por cada millón de dosis de vacunas administradas a personas de todas las edades. La incidencia de la anafilaxis en los 0-2 días posteriores a la administración de la IIV3 (sin otras vacunas) fue de 1.35 (95% CI = 0.65-2.47) casos por cada millón de dosis administradas a personas de todas las edades (546). Rara vez se ha reportado al VAERS sobre la presencia de anafilaxis luego de recibir las vacunas contra la influenza (385, 493, 547, 548). Un estudio del VSD llevado a cabo en niños menores de 18 años de edad en cuatro organizaciones de salud durante 1991-1997, calculó que el riesgo total aproximado de anafilaxis luego de recibir cualquier tipo de vacuna indicada para niños es de aproximadamente 1.5 casos por cada 1 millón de dosis administradas. En este estudio, no se identificaron casos entre los receptores de la IIV3 (549).

En la actualidad, la mayoría de las vacunas contra la influenza (a excepción de la RIV4 y la ccIIV4) son preparadas mediante la propagación de virus de la influenza en huevos embrionarios y, por lo tanto, es posible que contengan proteínas del huevo como la ovalbúmina. Entre las vacunas contra la influenza de las cuales se dio a conocer el contenido de ovalbúmina durante la temporada 2017–18, las cantidades máximas reportadas fueron ≤ 1 µg en dosis de 0.5 mL para las IIV y < 0.02 µg en dosis de 0.2 mL en el caso de la LAIV4. De las dos vacunas cuyos virus no se han propagado en huevos, ccIIV4 y IIV4, actualmente solo la RIV4 (Flublok Quadrivalent; Sanofi Pasteur) es considerada libre de huevo. En el caso de la ccIIV4 (Flucelvax Quadrivalent; Seqirus), el contenido de ovalbúmina no se ha medido directamente. Los virus de la influenza para la ccIIV4 se propagan en células de mamíferos en vez de huevos.  Sin embargo, es posible que se introduzcan proteínas del huevo al inicio de la fabricación debido a que algunos de los virus originales recibidos de la OMS derivan de huevos. Desde ese momento del proceso en adelante, no se usan huevos y las diluciones en diferentes instancias del proceso de fabricación contienen un máximo teórico total de proteína derivada del huevo de 1.7×10^-8 μg por dosis de 0.5 mL (Seqirus, datos no publicados, 2018).

Las revisiones de experimentos con el uso de la IIV, y recientemente con la LAIV, desestiman la probabilidad de reacciones alérgicas severas con las vacunas contra la influenza que contienen huevo en personas que son alérgicas al huevo. En una revisión del 2012 de información publicada, que incluye a 4 172 pacientes alérgicos al huevo (513 con historial clínico de reacciones alérgicas graves), no se detectaron casos de anafilaxis luego de la administración de la IIV3, aunque sí hubo reacciones menores (550). Posteriormente se han publicado diversas evaluaciones del uso de la LAIV en personas alérgicas al huevo. En un estudio de cohorte prospectivo en niños de 2 a 16 años de edad (68 alérgicos al huevo y 55 no alérgicos) que recibieron la LAIV, ninguno de los que eran alérgicos al huevo mostró signos o síntomas de una reacción alérgica durante la observación de una hora posterior a la vacunación.  Además, ninguno informó reacciones adversas que sugieran una reacción alérgica o requieran de atención médica luego de 24 horas (551). En un estudio de mayor magnitud que incluyó a 282 niños alérgicos al huevos de 2 a 17 años de edad (115 de los cuales habían experimentado anteriormente reacciones anafilácticas al huevo), no se observaron reacciones alérgicas sistémicas luego de la administración de la LAIV (552). Ocho niños experimentaron síntomas menores espontáneos que podrían estar relacionados con una reacción mediada por la lgE. En otro estudio de 779 niños alérgicos al huevo de entre 2 y 18 años de edad inclusive (270 de los cuales habían experimentado reacciones anafilácticas al huevo), no se detectaron reacciones alérgicas sistémicas (553). Nueve niños (1.2%) experimentaron síntomas más leves, posiblemente alérgicos en naturaleza dentro de los 30 minutos posteriores a la vacunación (cuatro casos de rinitis, cuatro casos de urticaria localizada/al contacto y un caso de picazón orofaríngea).  Un estudio que comparó reacciones adversas en ocho niños alérgicos al huevo y cinco no alérgicos al administrarles dosis aumentadas de la proteína del huevo (554) solo reveló síntomas leves de rinits luego de la exposición a 10-100 µg. Esta concentración es mayor que la concentración de ovalbúmina reportada en el prospecto de la LAIV (<0.02 µg por cada dosis de 0.2 mL). Los ocho niños alérgicos al huevo toleraron la dosis de la LAIV sin presentar síntomas de alergia. Estos datos indican que es posible administrar la LAIV4 sin riesgos en personas con antecedentes de alergia al huevo.

El Sistema de Notificación de Reacciones Adversas a las Vacunas (VAERS) ha recibido información de casos aislados de anafilaxis en personas alérgicas al huevo luego de la administración de las vacunas contra la influenza (126, 127). El ACIP continuará revisando la información disponible de los casos de anafilaxis posteriores a la vacunación contra la influenza.