Resistencia a los medicamentos antivirales contra la influenza

¿Qué es la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

La "susceptibilidad reducida" y la "resistencia antiviral" significan (respectivamente) que un virus cambia de tal manera que los medicamentos antivirales se vuelven menos efectivos o directamente no son eficaces para tratar o prevenir la enfermedad causada por ese virus. Los virus de la influenza, los cuales cambian constantemente, pueden volverse menos sensibles o resistentes a uno o más medicamentos antivirales contra la influenza. Si un virus es sensible a un medicamento antiviral, significa que dicho medicamento es completamente efectivo contra el virus. La susceptibilidad reducida puede ser un signo de menor efectividad o que está desarrollando una resistencia antiviral.

En los Estados Unidos, son cuatro los medicamentos antivirales aprobados por la FDA recomendados por los CDC esta temporada. Tres son medicamentos antivirales inhibidores de la neuraminidasa: oseltamivir (disponible en la versión genérica o bajo el nombre comercial Tamiflu®) para administración oral, zanamivir (nombre comercial Relenza®) para inhalación de administración oral con inhalador y peramivir (nombre comercial Rapivab®) para administración intravenosa. El cuarto es un inhibidor de la endonucleasa dependiente de la cápsula  (CEN, por sus siglas en inglés), baloxavir marboxil (nombre comercial Xofluza®) para administración oral, aprobado por la FDA en octubre del 2018 para usar en los Estados Unidos durante la temporada 2018-2019.

Existe otra clase de medicamentos antivirales contra la influenza (amantadina y rimantadina) llamados adamantanos (que actúan únicamente contra los virus de influenza A) que por el momento no están recomendados para ser utilizados en los Estados Unidos debido a la resistencia antiviral generalizada de los virus de influenza A en circulación.

¿Cuán generalizadas están en los Estados Unidos la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

En los Estados Unidos, la mayoría de los virus de la influenza en circulación recientemente es completamente sensible a los medicamentos antivirales inhibidores de la neuraminidasa y al baloxavir. Por otro lado, muchos de los virus de influenza A son resistentes a los adamantanos, motivo por el cual no se recomienda su uso por el momento.

¿Cómo ocurren la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Los virus de la influenza cambian constantemente; pueden mutar de una temporada a otra, e incluso pueden hacerlo dentro del curso de una misma temporada de influenza. A medida que el virus de la influenza se reproduce (es decir, se copia a sí mismo), la composición genética puede cambiar de tal manera que hace posible que el virus se vuelva menos sensible a uno o más de los medicamentos antivirales que se utilizan para tratar o prevenir la influenza. Los virus de la influenza pueden volverse menos sensibles a los medicamentos antivirales espontáneamente o surgir durante el curso del tratamiento antiviral. Los virus que son menos sensibles o resistentes varían en cuanto a su capacidad para transmitirse a otras personas.

¿Cómo se detectan la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Los CDC habitualmente someten a prueba muestras de virus de la influenza tomadas a través de un sistema de vigilancia nacional y mundial para determinar si hay indicadores de susceptibilidad reducida a alguno de los medicamentos antivirales contra la influenza aprobados por la FDA, ya que esto sugiere una posible resistencia antiviral. Esta información comunica las recomendaciones de políticas de salud pública sobre el uso de medicamentos antivirales contra la influenza.

La detección de la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral incluye varias pruebas de laboratorio, incluidas las pruebas funcionales específicas y las técnicas moleculares (secuenciación y pirosecuenciación) para buscar cambios genéticos que están asociados a la susceptibilidad antiviral reducida.

¿Cómo se prepararon los CDC para evaluar la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral al nuevo medicamento antiviral baloxavir?

La División de Influenza de los CDC ha tomado medidas específicas en el laboratorio  para incorporar el nuevo medicamento antiviral "baloxavir" en la vigilancia virológica de rutina. Esto incluye la creación y validación de nuevas pruebas para determinar la susceptibilidad del baloxavir y la capacitación de los profesionales de laboratorio para realizar las pruebas de susceptibilidad del baloxavir.

Los virus de influenza estacional A y B en seres humanos así como varios virus de influenza A que circulan en animales fueron sometidos a prueba para establecer la susceptibilidad de nivel de referencia al baloxavir. Además, se evaluó la susceptibilidad de otros virus relacionados de manera distante al baloxavir. Los CDC también están colaborando con la Association of Public Health Laboratories (APHL) y el Wadsworth Center NYSDOH, un Centro Nacional de Referencia de Influenza (NIRC), para establecer la capacidad de pruebas de laboratorio para detectar la susceptibilidad al baloxavir. Los CDC han capacitado al personal dentro de estas organizaciones  asociadas para usar el nuevo método de los CDC para evaluar la susceptibilidad al baloxavir.

¿De qué se trata la resistencia al oseltamivir y cuál es la causa?

Los virus de la influenza cambian constantemente (para obtener más información, consulte Cómo puede cambiar el virus de la influenza. Por lo general, los cambios que se generan en los virus de la influenza en circulación involucran las estructuras de las dos proteínas principales de la superficie de los virus: neuraminidasa (NA) y hemaglutinina (HA). (Mire la imagen a continuación, es una visualización de un virus de la influenza y sus proteínas de superficie HA y NA).

El oseltamivir es el medicamento antiviral recetado con mayor frecuencia en los Estados Unidos para el tratamiento de la influenza. El oseltamivir es conocido como un "inhibidor NA" porque este medicamento antiviral se une a las proteínas NA del virus de la influenza e inhibe la actividad enzimática de estas proteínas. Al inhibir la actividad de la NA, el oseltamivir evita que los virus de la influenza se propaguen desde las células infectadas a otras células sanas.

Si las proteínas NA del virus de la influenza cambian, el oseltamivir puede perder su capacidad de unirse a ellas e inhibir la función de las proteínas NA del virus. Esto resulta en la resistencia (falta de susceptibilidad) al oseltamivir. Un cambio genético particular conocido como mutación "H275Y" es la única mutación conocida que confiere resistencia al oseltamivir en los virus de la influenza H1N1 2009. La mutación "H275Y' hace que el oseltamivir se vuelva ineficaz para tratar la enfermedad por el virus de la influenza al evitar que el oseltamivir inhiba la actividad de la NA que luego permite la propagación del virus a células sanas. La mutación H275Y también reduce la efectividad del peramivir para tratar las infecciones por el virus de la influenza con esta mutación.

¿De qué manera los CDC mejoran el monitoreo de los virus de la influenza para detectar la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral?

Los CDC constantemente mejoran la capacidad para detectar rápidamente los virus de la influenza con susceptibilidad antiviral reducida y resistencia antiviral al realizar mejoras en los métodos de laboratorio y aumentar la cantidad de sitios de vigilancia a nivel nacional y mundial y la cantidad de laboratorios que realizan pruebas de detección de susceptibilidad reducida y resistencia antiviral. Los esfuerzos mejorados de vigilancia han otorgado a los CDC la capacidad de detectar virus resistentes más rápidamente, y han hecho posible que los CDC realicen monitoreos de tendencias que cambian con el tiempo.

¿Cómo cambiaron los patrones de susceptibilidad antiviral contra la influenza durante la temporada de influenza anterior (2017-2018)?

Los patrones de susceptibilidad antiviral cambiaron muy poco en 2017-2018, en comparación con la temporada anterior (2016-2017). Durante la temporada 2016-2017, no se detectó resistencia al oseltamivir. Durante la temporada de influenza 2017-2018, solo una pequeña cantidad de virus fue resistente al oseltamivir. La mayoría de los virus sometidos a prueba durante 2017-2018 siguen siendo sensibles a los medicamentos antivirales recomendados para la influenza por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y el Comité Asesor sobre Prácticas de Vacunación (ACIP, por sus siglas en inglés) (oseltamivir, zanamivir y peramivir). La resistencia a los medicamentos antivirales de la clase de los adamantanos entre los virus de influenza A/H3N2 y los virus de influenza A/H1N1 sigue siendo generalizada (los virus de influenza B no son sensibles a los adamantanos).

Específicamente, para la temporada 2017-2018:

• • Los CDC sometieron a prueba 1 147 virus de influenza A(H1N1)pdm09, 2 354 virus de influenza A(H3N2) y 1 118 virus de influenza B para detectar la susceptibilidad reducida y la resistencia a los medicamentos antivirales  (p. ej., oseltamivir, zanamivir o peramivir).
  • Si bien la mayoría de los virus sometidos a prueba demostró una susceptibilidad a los medicamentos antivirales, 11 (1%) virus de influenza A(H1N1)pdm09 fueron resistentes al oseltamivir y al peramivir, pero sensibles al zanamivir.
  • Según indicaron estos resultados, el oseltamivir, zanamivir y peramivir siguen siendo opciones recomendadas para el tratamiento con antivirales para combatir la influenza durante la temporada de influenza 2017-2018.
  • Altos niveles de resistencia a los adamantanos (amantadina y rimantadina) persisten entre los virus de influenza A y los adamantanos tampoco son efectivos contra los virus de influenza B. En ese momento, no se recomendó el uso de adamantanos contra la influenza.

Los CDC mantienen una vigilancia constante y realizan pruebas de los virus de influenza para controlar la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral entre los virus de influenza estacional y los nuevos virus de la influenza, y las directrices se irán actualizando según sea necesario.

Debido a que no hubo cambios drásticos en los patrones de susceptibilidad antiviral durante la temporada de influenza 2017-2018, las directrices para la temporada de influenza 2018-2019 sobre el uso de medicamentos antivirales contra la influenza no han variado. Las directrices más recientes sobre el uso de medicamentos antivirales contra la influenza están disponibles en el sitio web de los CDC en  Medicamentos antivirales: información para profesionales de la salud .

¿Qué pueden hacer las personas para protegerse contra los virus de la influenza con susceptibilidad reducida y resistencia antiviral?

Vacunarse contra la influenza estacional todos los años es la mejor manera de reducir el riesgo de contraer la influenza y prevenir sus complicaciones graves. Las vacunas contra la influenza protegen contra el virus de influenza A (H1N1), el virus de influenza A (H3N2) y uno o dos virus de la influenza B (según el tipo de vacuna contra la influenza). Los CDC recomiendan que todas las personas de 6 meses de edad o más se vacunen todos los años. Si está dentro de un grupo que corre alto riesgo de presentar complicaciones graves relacionadas con la influenza y desarrolla una enfermedad con síntomas de influenza, consulte a su médico de inmediato; un tratamiento temprano con antivirales para la influenza puede beneficiarlo. Si no corre alto riesgo y está enfermo, permanezca en su hogar, no vaya al trabajo ni a la escuela, y evite hacer mandados tanto como sea posible. Esto ayudará a prevenir que su enfermedad sea contraída por otras personas. Ver Información importante para las personas con influenza para obtener más información.

¿Cuáles son las consecuencias que la susceptibilidad reducida y la resistencia antiviral​​​​​​​ tienen respecto de la reserva de antivirales en EE. UU. creada como parte del plan para pandemia en el país?

Los medicamentos antivirales son un componente de un enfoque multifacético con respecto a la planificación de la preparación y respuesta ante una pandemia. La. Reserva Nacional Estratégica (SNS, por sus siglas en inglés) de EE. UU. contiene suministros de medicamentos inhibidores de la neuraminidasa (NAI), incluidos el oseltamivir (para administración oral), zanamivir (para inhalación de administración oral) y peramivir (para administración intravenosa). Estos medicamentos deberían utilizarse en caso de que un nuevo virus de influenza, como el virus de influenza aviar A(H7N9), adquiera la capacidad de propagarse fácilmente entre las personas de manera sostenida y sea sensible a los medicamentos antivirales inhibidores de la neuraminidasa. Durante la pandemia por el virus H1N1 2009, los medicamentos antivirales fueron liberados de la SNS y se utilizaron para tratar la infección por el virus pandémico, actualmente conocido como virus de influenza A(H1N1)pdm09. Hay información acerca de cómo los medicamentos antivirales de la SNS se utilizaron durante la pandemia H1N1 2009 en "La pandemia de influenza H1N1 del 2009: resumen de abril del 2009 a abril del 2010. Los medicamentos antivirales de la SNS son para ser utilizados durante las emergencias de salud pública en los Estados Unidos, como una pandemia de influenza, pero no para epidemias de influenza estacional. Como puede ocurrir una resistencia de los medicamentos antivirales a virus de la influenza, incluidos los antivirales inhibidores de la neuraminidasa, se necesitan nuevos medicamentos antivirales con mecanismos de acción diferentes de los NAI para la SNS.