Resumen para médicos sobre medicamentos antivirales contra la influenza

• Los medicamentos antivirales contra la influenza recetados se pueden usar para tratar la influenza o para prevenirla.
• Seis medicamentos antivirales contra la influenza recetados están aprobados en los Estados Unidos.
  • Se recomiendan cuatro medicamentos antivirales contra la influenza aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) para ser utilizados en los Estados Unidos durante la temporada de influenza 2018-2019.
    • Tres medicamentos son medicamentos antivirales químicamente relacionados, conocidos como inhibidores de la neuraminidasa, que inhiben la enzima neuraminidasa viral y actúan contra los virus de influenza A y B:  ​​​​​​​fosfato de oseltamivir oral (disponible en versión genérica o con el nombre comercial Tamiflu®),  zanamivir por inhalación (nombre comercial Relenza®) y peramivir intravenoso (nombre comercial Rapivab®).
    • El cuarto medicamento es el baloxavir marboxil oral (nombre comercial Xofluza®), que actúa contra los virus de influenza A y B,  pero tiene un mecanismo de acción diferente al de los inhibidores de la neuraminidasa.  Baloxavir es un inhibidor de la endonucleasa dependiente de la cápsula​​​​​​​ que interfiere en la transcripción del ARN viral e impide la reproducción del virus.
    • Hay más información disponible sobre los cuatro medicamentos antivirales recomendados: Tabla 1.
• La amantadina y rimantadina son medicamentos antivirales de un tipo conocido como adamantanos, que apuntan a la proteína del conducto iónico M2 de los virus de influenza A. Por consiguiente, estos medicamentos actúan contra los virus de influenza A, pero no contra los virus de influenza B. Al igual que en las últimas temporadas, se siguen registrando altos niveles de resistencia (>99%) a adamantanos entre los virus de la influenza A  A(H3N2) y la influenza A(H1N1)pdm09 ("H1N1 2009") en circulación. Por lo tanto, la amantadina y la rimantadina no son recomendados para el tratamiento antiviral o la quimioprofilaxis de los virus de la influenza actualmente en circulación.
  • La resistencia antiviral y la susceptibilidad reducida a los inhibidores de la neuraminidasa y al baloxavir entre los virus de la influenza en circulación actualmente es baja pero esto puede cambiar. La resistencia antiviral y la susceptibilidad reducida puede ocurrir esporádicamente o surgir en ciertos pacientes (p. ej., con sistema inmunitario comprometido) durante el tratamiento con antivirales o posteriormente. Después del tratamiento con baloxavir, se ha observado en pruebas clínicas la aparición de virus con marcadores moleculares asociados a una susceptibilidad reducida al baloxavir (Hayden, 2018; Omoto, 2018).
• Para obtener datos de vigilancia semanal sobre la susceptibilidad de los virus en circulación a los antivirales esta temporada, consulte el Informe sobre vigilancia de la influenza FluView de los EE.UU..

• Las pruebas clínicas y los datos de observación muestran que el tratamiento antiviral temprano puede reducir la duración de la fiebre y los síntomas de la enfermedad, y reducir el riesgo de presentar complicaciones por la influenza (p. ej.: otitis media en niños pequeños, neumonía e insuficiencia respiratoria).
  • Se ha reportado que el tratamiento temprano con oseltamivir de pacientes adultos hospitalizados a causa de la influenza reduce el riesgo de muerte en ciertos estudios de observación.
  • En niños hospitalizados, se reportó que el tratamiento antiviral temprano con oseltamivir reduce la duración de la hospitalización en estudios de observación.
  • El mayor beneficio clínico se obtiene cuando el tratamiento con antivirales se inicia en una instancia temprana, especialmente en las 48 primeras horas de la aparición de la influenza en pruebas clínicas y estudios de observación.
• Se recomienda que el tratamiento antiviral se realice cuanto antes en pacientes con contagio confirmado o posible de influenza que:
  • están hospitalizados*,
  • padecen una enfermedad progresiva grave o con complicaciones* o
  • tienen un mayor riesgo de presentar complicaciones por la influenza.
• *Nota: El oseltamivir oral es un antiviral recomendado para pacientes con enfermedad progresiva, grave o con complicaciones que no han sido hospitalizados y para pacientes hospitalizados a causa de la influenza.
• El tratamiento con antivirales se puede indicar también en pacientes ambulatorios sintomáticos que estaban sanos, no corren alto riesgo de tener complicaciones por influenza y que han sido diagnosticados con influenza confirmada o presunta, en función del criterio clínico, preferiblemente dentro de las 48 horas de la aparición del cuadro.

El tratamiento de pacientes con influenza grave (por ej., los que requieren hospitalización) presenta varios retos. No se ha establecido el efecto de estrategias antivirales específicas en casos de influenza grave o potencialmente mortal a partir de pruebas aleatorias realizadas para apoyar la concesión de licencias de oseltamivir oral, zanamivir para inhalar,  peramivir intravenoso o baloxavir oral ya que dichos estudios se realizaron principalmente entre pacientes ambulatorios que previamente estaban sanos y padecen la enfermedad sin complicaciones. No se realizaron ensayos clínicos aleatorios de administración controlada de placebo de inhibidores de la neuraminidasa para el tratamiento de la influenza en pacientes hospitalizados. No obstante, una cierta cantidad de estudios de observación en pacientes hospitalizados con influenza han demostrado los beneficios clínicos del tratamiento antiviral con inhibidores de la neuraminidasa en comparación con los que no recibieron ningún tratamiento, especialmente si se inició dentro de los dos días de contraer la enfermedad de la influenza, incluida una menor duración de hospitalización o riesgo de muerte (Hiba, 2011; Coffin, 2011; Hsu, 2012; Louie, 2013; Muthuri, 2013; Muthuri, 2014).  Además, algunos estudios de observación han reportado que el tratamiento con oseltamivir oral que se inició 4 y 5 días después de la aparición de la enfermedad en pacientes hospitalizados con infección presunta o confirmada por influenza estuvo asociado a un menor riesgo de resultados adversos (EH Lee, 2010; N Lee, 2008; N Lee, 2010; Louie, 2012; McGeer, 2007; Siston, 2010), aunque un informe reveló este beneficio solo en pacientes adultos hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos (ICU, por sus siglas en inglés) [Muthuri 2014]. Una pequeña cantidad de estudios de observación y un meta análisis de estudios de observación de pacientes hospitalizados con influenza reportaron que el tratamiento con inhibidor de la neuraminidasa no ha tenido beneficios de superviviencia (Choi, 2017; Wolkewitz, 2016; Heneghan, 2016).

Las siguientes recomendaciones no representan necesariamente usos de productos antivirales aprobados por la FDA, sino que se basan en la opinión de expertos y en estudios de observación y están sujetas a cambios a medida que cambien con el tiempo el estado de desarrollo de los productos de investigación y las características epidemiológicas y virológicas de la influenza.

• Para pacientes hospitalizados con influenza presunta o confirmada, se recomienda la iniciación del tratamiento antiviral con oseltamivir administrado por vía enteral lo antes posible. El tratamiento antiviral puede ser eficaz para reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados con influenza, especialmente en adultos, incluso si el tratamiento se inicia más de 48 horas después de la aparición de la enfermedad.
• No se recomiendan el zanamivir para inhalar ni el baloxavir oral por falta de datos en pacientes hospitalizados a causa de la influenza. Además, los datos para el tratamiento con peramivir intravenoso en pacientes hospitalizados con influenza no son suficientes.
• En pacientes con enfermedades graves de las vías respiratorias inferiores, se prefieren las muestras de las vías respiratorias inferiores, como el lavado bronquioalveolar o el aspirado endotraqueal; en caso de que no se puedan extraer estos tipos de muestras, se puede hacer un hisopado orofaríngeo (garganta). Las  pruebas realizadas en especímenes de las vías respiratorias inferiores pueden detectar los virus de la influenza cuando los resultados de las pruebas de especímenes de las vías respiratorias superiores son negativos. Las muestras de las vías respiratorias recolectadas en diferentes días deben someterse a prueba si se cree que hay infección por el virus de la influenza pero no se ha dado un diagnóstico definitivo.
• Se desconoce cuál es la duración óptima y la dosificación del tratamiento antiviral en casos complicados o de influenza grave. Puede que haya que alterar los regímenes de tratamiento para adaptarlos a las circunstancias clínicas. Por ejemplo, el médico debería determinar si es necesario continuar el esquema de tratamiento diario durante más de 5 días en aquellos pacientes en los que se ha prolongado la enfermedad. Los pacientes en estado crítico con insuficiencia respiratoria pueden experimentar una replicación prolongada del virus de la influenza en las vías respiratorias inferiores y pueden beneficiarse con un tratamiento de mayor duración.
  • Los criterios clínicos y los exámenes virales de especímenes de las vías respiratorias inferiores realizados mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real (RT-PCR, por sus siglas en inglés) deberían guiar las decisiones que se toman a la hora de considerar los regímenes de tratamiento superiores a 5 días en pacientes hospitalizados por influenza con enfermedad grave y prolongada.
  • Podrían ser necesarios regímenes de tratamiento más prolongados en personas inmunosuprimidas con una replicación prolongada del virus de la influenza. Dichos pacientes corren riesgo de aparición de virus de influenza con susceptibilidad reducida o resistencia antiviral durante el tratamiento antiviral y posteriormente.
  • Algunos expertos han recomendado una dosis más alta de oseltamivir oral o administrado por vía enteral (p. ej., 150 mg dos veces al día en adultos con función renal normal) para el tratamiento de la influenza en pacientes inmunocomprometidos y en pacientes hospitalizados en estado grave. No obstante, se ha informado que el oseltamivir oral o administrado por vía enteral es absorbido adecuadamente en adultos gravemente enfermos, y que la dosis estándar produce niveles terapéuticos en sangre (Ariano, 2010), y los datos limitados indican que dosis más altas quizás no produzcan más beneficios clínicos (Abdel-Ghafar, 2008; Ariano, 2010; Kumar, 2010; Lee, 2013; Red de Investigación Clínica de Enfermedades Infecciosas del Sureste de Asia, 2013). Estudios indican que la exposición al carboxilato de oseltamivir (el metabolito activo del oseltamivir) es similar entre personas obesas y no obesas para quienes se recomiendan dosis de 75 mg y 150 mg, dos veces al día (Ariano, 2010; Jittamala, 2014; Pai, 2011; Thorne-Humphrey, 2011).
• Existe información limitada que sugiere que el oseltamivir administrado por vía oral o por sonda orogástrica/nasogástrica es bien absorbido en pacientes con influenza grave, incluidos aquellos pacientes que reciben terapia de reemplazo renal continua y/o con oxigenación por membrana extracorporal (Ariano, 2010; Eyler, 2012a; Eyler, 2012b; Giraud, 2011; Kromdijk, 2013; Lemaitre, 2012; Mulla, 2013; Taylor, 2008).
• Se debe considerar el uso de peramivir por vía intravenosa en pacientes que no toleran o no absorben el oseltamivir oral o administrado por vía entérica por estasis gástrica posible o confirmada, absorción incorrecta o sangrado gastrointestinal. (Lee, 2017; deJong, 2014; Ison, 2014; Ison, 2013).
  • • En un ensayo aleatorio sobre el tratamiento de la influenza en pacientes hospitalizados > de 6 años, no se demostró que hubiera un beneficio clínico significativo inherente al peramivir intravenoso con una dosis de 600 mg una vez al día (10 mg/kg una vez al día en niños) durante cinco días más el cuidado estándar en comparación con el placebo más el cuidado estándar; sin embargo, en general el peramivir resultó seguro y con buena tolerancia (de Jong, 2014)
• Es posible que algunos virus de influenza puedan volverse menos sensibles o resistentes al oseltamivir y al peramivir durante el tratamiento antiviral con uno de estos medicamentos y sigan siendo sensibles al zanamivir; esto se ha reportado con mayor frecuencia para los virus de influenza A(H1N1)pdm09 (Graitcer, 2011; Lackenby, 2011; Memoli, 2010; Nguyen, 2010; Nguyen, 2012). También surgieron virus de influenza A(H1N1)pdm09 que son resistentes a todos los inhibidores de la neuraminidasa, incluido el zanamivir, en pacientes gravemente inmunosuprimidos con tratamiento prolongado con un inhibidor de la neuraminidasa (Tamura, 2015; L’Huillier, 2015). La susceptibilidad reducida y la resistencia de los virus de la influenza a los medicamentos antivirales también pueden ocurrir de manera espontánea, sin exposición conocida a estos antivirales (Hurt, 2011; Takashita, 2013; Takashita, 2014).
• Si un paciente hospitalizado bajo tratamiento con oseltamivir o peramivir manifiesta síntomas de infecciones en las vías respiratorias inferiores, debería considerarse la posibilidad de un virus resistente. Sin embargo, los médicos deben tener en cuenta que lo más probable es que la falta de mejoría o el deterioro clínico durante el tratamiento con oseltamivir o peramivir esté asociado más bien a los antecedentes naturales de daño pulmonar grave y lesiones inflamatorias o al inicio de otras complicaciones (por ej., falla renal, choque séptico, neumonía asociada a la ventilación) que a la aparición de la resistencia al oseltamivir o peramivir. Las personas gravemente inmunosuprimidas (p. ej., los receptores de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas) corren mayor riesgo de tener infección por el virus de la influenza resistente al oseltamivir y al peramivir durante o después del tratamiento con ambos o uno de estos medicamentos (Hurt, 2012; Memoli, 2010). Los análisis moleculares pueden detectar cambios genéticos en los virus de la influenza asociados a la susceptibilidad reducida y resistencia al oseltamivir y al peramivir. Se puede consultar a la División de Influenza de los CDC sobre las pruebas de susceptibilidad antiviral cuando sea necesario. La información acerca de las pruebas de susceptabilidad al inhibidor de la neuraminidasa y la interpretación de los resultados de las pruebas de inhibición de la neuraminidasa están disponibles en el sitio web de la OMS.
• El zanamivir intravenoso es un producto inhibidor de la neuraminidasa en fase de investigación que se administra por vía parenteral y ha estado disponible anteriormente a través de ensayos clínicos o conforme a una solicitud de un nuevo fármaco en investigación para emergencia (EIND, por sus siglas en inglés) dirigida al fabricante. No obstante, desde la temporada 2017-18, ya no está disponible el zanamivir intravenoso en los Estados Unidos.
• También es crucial prestar especial atención al manejo de respiradores y líquidos y a la prevención y tratamiento de neumonía bacteriana secundaria (por ej., S. pneumoniae, S. pyogenes y S. aureus, incluido MRSA) en caso de pacientes con enfermedad grave (Bautista, 2010; Finelli, 2008; Hageman, 2006; Harper, 2009; Mandell, 2007; Mauad, 2010; Shieh, 2010).

• Para obtener información sobre las  pruebas de diagnóstico de la influenza, consulte  Información para médicos sobre las pruebas del virus de la influenza 

Información sobre la actividad local de la influenza

• Los médicos deben ponerse en contacto con el departamento de salud de su localidad o estado para obtener información sobre la actividad actual de la influenza. Para obtener más información acerca de la actividad de la influenza en los Estados Unidos durante la temporada de influenza, visite el Informe semanal de vigilancia de la influenza en los EE. UU. (FluView).

• La vacunación anual contra la influenza es la mejor manera de prevenir la influenza porque la vacunación puede ser administrada antes de la exposición al virus y puede proporcionar inmunidad segura y efectiva durante toda la temporada de la influenza.
• Los medicamentos antivirales inhibidores de la neuraminidasa tienen una efectividad del 70% al 90% para prevenir la influenza contra los virus de la influenza sensibles y son complementos útiles de la vacuna contra la influenza.
• Los CDC no recomiendan el uso generalizado o de rutina de medicamentos antivirales para quimioprofilaxis excepto como una de las múltiples intervenciones para controlar los brotes institucionales de influenza. No se recomienda el uso de rutina de la quimioprofilaxis después de la exposición; un motivo es evitar la dosis subterapeútica recomendada para el tratamiento en el caso de que ya haya una infección, aunque se desconoce si pueden surgir virus resistentes a los antivirales.
• En general, los CDC no recomiendan la quimioprofilaxis antiviral estacional o previa a la exposición, pero puede considerarse el uso de medicamentos antivirales para la quimioprofilaxis con el fin de prevenir la influenza en ciertas situaciones, como en los siguientes ejemplos:
  • La prevención de la influenza en personas con alto riesgo de tener complicaciones por la influenza durante las primeras dos semanas tras la vacunación después de estar expuestas a una persona infectada.
  • Prevención para las personas con alto riesgo de presentar complicaciones por la influenza que no pueden recibir la vacuna contra la influenza debido a una contraindicación luego de estar expuestas a una persona infectada.
  • La prevención para las personas que sufren de deficiencias en el sistema inmunitario u otras que podrían no responder a la vacuna contra la influenza, por ejemplo, personas que toman medicamentos inmunosupresores, luego de haber estado expuestas a una persona infectada.
  • Se debe alentar a los pacientes que reciben quimioprofilaxis a someterse a una evaluación médica tan pronto como desarrollen una enfermedad respiratoria febril que puede indicar la presencia de la influenza.
• El énfasis en la vigilancia directa y la iniciación temprana del tratamiento antiviral en caso de fiebre y/o síntomas respiratorios es una alternativa para la quimioprofilaxis después de una posible exposición sospechosa para algunas personas.
• Para ser efectivo como la quimioprofilaxis, un medicamento antiviral debe ser tomado cada día durante el periodo de la exposición potencial a una persona con influenza y durante 7 días luego de la última exposición conocida. Para las personas que reciben quimioprofilaxis antiviral luego de la vacuna inactivada contra la influenza, la duración recomendada es hasta el desarrollo de la inmunidad después de la vacunación (el desarrollo de los anticuerpos luego de recibir la vacuna tarda aproximadamente dos semanas en adultos y puede demorar más tiempo en niños dependiendo de la edad y el historial de vacunación).
• Por lo general, no se recomienda la quimioprofilaxis antiviral si han pasado más de 48 horas desde la primera exposición a una persona infectada.
• Se debe alentar a los pacientes que reciben quimioprofilaxis a someterse a una evaluación médica tan pronto como desarrollen una enfermedad respiratoria febril que puede indicar la presencia de la influenza.

Consideraciones especiales para entornos institucionales

Se recomienda el uso de la quimioprofilaxis antiviral para controlar los brotes entre las personas de alto riesgo en los entornos institucionales, como los centros de cuidado de largo plazo.

• Es posible que aparezca un brote de influenza cuando al menos dos residentes se enferman dentro de un periodo de 72 horas y al menos uno tiene influenza confirmada en laboratorio. Cuando los virus de la influenza están circulando en la comunidad, incluso un resultado de laboratorio positivo junto con otras enfermedades compatibles en la unidad indica que es probable que se desencadene un brote de influenza.
• Cuando se identifica a la influenza como la causa de un brote de enfermedad respiratoria entre los residentes de un asilo de ancianos, se recomienda el uso de medicamentos antivirales para la quimioprofilaxis de todos los residentes no enfermos (independientemente de si ya se vacunaron contra la influenza). La quimioprofilaxis antiviral está indicada para los residentes que no presentan síntomas de enfermedades similares a la influenza pero que pueden estar o haber estado expuestos a una persona con influenza, para prevenir la transmisión.
• Para el personal de atención médica que no se vacunó, puede ofrecerse la quimioprofilaxis antiviral. En el caso del personal recientemente vacunado, la quimioprofilaxis antiviral se puede administrar por hasta dos semanas (el tiempo que se necesita para que se desarrollen los anticuerpos) después de la vacunación contra la influenza. También se puede considerar la quimioprofilaxis para todos los empleados, independientemente de si se vacunaron contra la influenza o no, si el brote se debe a una cepa del virus de la influenza que no coincide perfectamente con la vacuna. Como se mencionó anteriormente, el hecho de hacer hincapié en el monitoreo minucioso de los signos y síntomas de la influenza y en la iniciación temprana del tratamiento antiviral es una alternativa a la quimioprofilaxis para el personal de atención médica.
• Para el manejo institucional de brotes, la quimioprofilaxis antiviral debería administrarse durante dos semanas como mínimo y continuar por al menos siete días después de la identificación del último caso conocido.

Para obtener más información sobre el control de brotes institucionales, consulte las   Directrices provisionales sobre el control de brotes de influenza en centros de cuidado a largo plazo de los CDC y el sitio web de las pautas de la IDSA [259 KB, 30 páginas].

El ajuste de la dosis de oseltamivir se recomienda en pacientes cuya depuración de creatinina se encuentra entre los 10 y 60 mL/min y en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que están recibiendo hemodiálisis o diálisis peritoneal continua que reciben oseltamivir para el tratamiento o la quimioprofilaxis de la influenza. No se recomienda el uso de oseltamivir en pacientes con ESRD que no están recibiendo diálisis. Las dosis recomendadas se detallan en la Tabla 3; la duración del tratamiento y la quimioprofilaxis es la misma que la que se recomienda para pacientes con función renal normal. La dosis de peramivir intravenoso debería disminuirse en pacientes cuya depuración de creatinina de referencia está por debajo de los 50 mL/min (ver Tabla 3).

No se recomienda ajustar la dosis del zanamivir para inhalar en el tratamiento de 5 días de pacientes con insuficiencia renal. El análisis de farmacocinética no identificó un efecto clínicamente significativo de la función renal sobre la farmacocinética del baloxavir en pacientes con depuración de creatinina de 50 mL/min. y más. No se evaluaron los efectos de una insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de baloxavir marboxil o su metabolito activo, baloxavir.

• Al considerar el uso de medicamentos antivirales contra la influenza, los médicos deben considerar la edad del paciente, el peso y la función renal; la presencia de otras afecciones médicas; indicaciones de uso (es decir, quimioprofilaxis o terapia) y la posibilidad de interacción con otros medicamentos.
• Los RCT y meta análisis de RCT han indicado que los síntomas gastrointestinales como naúseas y vómitos han aumentado con el oseltamivir oral en comparación con el placebo; esos eventos adversos pueden reducirse si se ingiere con comida (Aoki, 2003).
• Para obtener más información sobre seguridad, efectividad y dosis de oseltamivir oral, zanamivir para inhalar, peramivir por vía intravenosa o baloxavir oral, visite Medicamentos antivirales o consulte el resumen de las características del producto.

• La coadministración del baloxavir con productos con cationes polivalentes puede reducir las concentraciones de plasma del baloxavir, lo cual podría reducir la eficacia. Evite la coadministración del baloxavir con laxantes con cationes polivalentes, antiácidos o suplementos por vía oral (p. ej., calcio, hierro, magnesio, selenio o zinc).
• La administración simultánea de los medicamentos antivirales con la vacuna contra la influenza con virus vivos atenuados (LAIV) puede inhibir la replicación viral de la LAIV y por consiguiente disminuir la efectividad de la vacunación con la LAIV. El uso de la LAIV debería evitarse dentro de las 2 semanas previas o 48 horas posteriores a la administración de los medicamentos antivirales contra la influenza, a menos que el médico indique lo contrario.

Para obtener más información, visite el sitio web de Influenza (gripe) estacional,  envíe un correo electrónico a CDC-INFO, o llame a los CDC al 800-CDC-INFO (inglés y español) o 888-232-6348 (TTY).