Apéndice: Resumen de la revisión sistemática y metaanálisis de la efectividad de la LAIV en niños de 2 a 17 años

Antecedentes

El Comité Asesor sobre Prácticas de Vacunación (ACIP, por sus siglas en inglés) y los CDC recomiendan la vacunación anual de rutina contra la influenza de todos los niños ≥ de 6 meses de edad, independientemente del estado de salud, en los Estados Unidos desde 2008 (1).  Antes de la temporada 2014-15, se recomendaba la vacuna contra la influenza inactivada contra la influenza (IIV; para personas ≥ de 6 meses de edad) o la vacuna contra la influenza con virus vivos atenuados (LAIV; para personas ≥ de 2 años de edad) para niños de 2 años de edad en adelante, sin preferencia de una por sobre la otra.  Hasta la temporada 2013-14, la IIV y la LAIV contra la influenza estacional (no pandémica) eran vacunas trivalentes (IIV3 y LAIV3, respectivamente) que contenían un virus de la influenza A(H1N1), un virus de la influenza A(H3N2) y un virus de la influenza B virus (lo que representa uno de los dos linajes de la influenza B).  Las vacunas tetravalentes contra la influenza (que contienen los mismos virus que las vacunas trivalentes, con la incorporación de un segundo virus de la influenza B de otro linaje) se pusieron a disposición en los EE. UU. durante la temporada 2013-14.  Desde 2013-14 hasta 2017-18, en EE. UU: estuvieron disponibles las vacunas IIV trivalentes y tetravalentes (IIV3 y IIV4), mientras que todas las LAIV han sido tetravalentes (LAIV4).

En junio del 2014, después de la revisión de datos de ensayos controlados que indicaron una mayor eficacia de la LAIV3 en comparación con la IIV3 de estudios realizados antes de la pandemia del 2009 (2, 3), el ACIP manifestó una preferencia por la LAIV3 en su recomendación para niños sanos de 2 a 8 años de edad. Posteriormente, los análisis de los datos de los estudios de observación de los EE. UU. de las temporadas 2013-14 y 2015-16 no revelaron una efectividad significativa a nivel estadístico de la LAIV4 contra la influenza A(H1N1)pdm09 en niños de 2 a 17 años (4, 5).   Por el contrario, la IIV fue efectiva contra la influenza A(H1N1)pdm09 durante estas dos temporadas.  La revisión continua de estos datos en las reuniones consecutivas del ACIP concluyó en una decisión en febrero del 2015 respecto de que la preferencia por la LAIV ya no estaba garantizada (6) y en otra decisión posterior en junio del 2016 de que la LAIV no debería utilizarse en los Estados Unidos durante la temporada 2016-17 (7).  Esta recomendación se extendió durante la temporada 2017-18 (8).

Objetivos

El objetivo principal de esta revisión sistemática fue determinar si la vacunación con la vacuna contra la influenza con virus vivos atenuados (LAIV) está asociada a la prevención de la influenza confirmada por laboratorio en niños de 2 a 17 años.  El objetivo secundario fue determinar si la protección otorgada por la LAIV difiere de la protección provista por la vacuna inactivada contra la influenza (IIV) entre niños de 2 a 17 años.

Métodos

Los estudios elegibles para ser incluidos evaluaron la administración de al menos una dosis de la LAIV3 o la LAIV4 en comparación con el placebo, la vacuna de control sin relación con la influenza, las vacunas inactivadas contra la influenza o la no administración de vacuna entre niños de 2 a 17 años de edad durante las temporadas de influenza 2010-11 a 2016-17.  Los resultados de interés fueron resultados asociados a la influenza confirmada por laboratorio (incluida la infección por influenza confirmada por laboratorio en pacientes ambulatorios que recibieron atención médica y hospitalizaciones asociadas a la influenza confirmada por laboratorio) en cuyos casos la confirmación se obtuvo mediante cultivos virales y/o reacción en cadena de la polimerasa.  Los siguientes estudios no fueron incluidos: estudios de animales; estudios exclusivamente de adultos de 18 años de edad en adelante o niños de 2 años y menores; estudios que involucran productos (como la LAIV y  comparativas) no aprobados para ser utilizados en los Estados Unidos (p. ej., vacunas virosomales, LAIV producida en una base diferente de la LAIV aprobada para los EE. UU. [p. ej., Leningrado]); estudios limitados a una población especial (p. ej., pacientes inmunosuprimidos), informes duplicados e informes provisorios sustituidos por un informe final.

Una bibliotecaria con experiencia creó una estrategia sistemática de búsqueda de información. Para la búsqueda inicial, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Scopus, ClinicalTrials.gov y Cochrane Library Center Register of Controlled Trials identifican los documentos en inglés conforme a los criterios mencionados anteriormente, indexados entre el 1 de enero del 2011 y el 1 de diciembre del 2016. Se realizó una búsqueda posterior para identificar los documentos publicados hasta el 31 de octubre del 2017.  Las estrategias de búsqueda se resumen a continuación.

Dos revisores como mínimo evaluaron de manera independiente los títulos de los informes y resúmenes para una posible inclusión.  Los documentos que durante la evaluación de los títulos y resúmenes se consideraron que pueden ser elegibles para ser incluidos fueron evaluados de manera independiente por al menos dos revisores.  Las diferencias en la evaluación para la inclusión fueron resueltas a través de debates y consensos.  Las listas de referencias de artículos elegibles fueron sometidas a revisión para identificar estudios adicionales que fueron publicados.

Ciertos artículos fueron sometidos a revisión de manera independiente por parte de dos especialistas independientes que expiden extractos de títulos a fin de recabar información sobre criterios de elegibilidad, características del estudio y medidas y sus variantes. Fueron extraídos los cálculos de la efectividad de la vacuna absolutos (para estudios que comparan la LAIV con las vacunas de placebo no relacionadas con la influenza o el hecho de no vacunarse) y relativos (para estudios que comparan la LAIV con la IIV).  Se analizaron los datos extraídos entre los revisores y las diferencias fueron resueltas hasta llegar a un consenso. Se contactó a los autores de los estudios en ciertas ocasiones para aclarar las dudas relacionadas con los métodos o resultados.

La calidad del estudio fue evaluada mediante el uso de la herramienta ROBINS-I (Riesgo de Sesgo en Estudios No Aleatorios de Intervenciones) (9).  Es un instrumento estructurado que brinda un marco para la evaluación de riesgo de sesgo en siete dominios (confusión, selección de participantes, clasificación de intervenciones, desviación de la intervención propuesta, falta de datos, medición de los resultados y selección de resultados reportados).  El riesgo de sesgo es reportado como bajo, moderado, grave o crítico. Para el primer dominio, riesgo de sesgo debido a la confusión, los estudios fueron evaluados en cuanto a si los cálculos del efecto fueron ajustados según la edad, la ubicación geográfica (para estudios en varios lugares), la temporada (para estudios de varias temporadas), la presencia de asma (ajuste para afección médica de alto riesgo como variable para el asma si está incluido entre estas afecciones) y la fecha de calendario de la aparición de la enfermedad.

Los cálculos del efecto que surgen mediante métodos comparativos estuvieron sujetos a un metaanálisis.  Los cálculos del efecto fueron agrupados mediante un modelo aleatorio de efectos a través del cual el cálculo combinado es un promedio ponderado de cálculos de efectos específicos de un estudio (se mide como el rango del índice de probabilidades).  El peso fue definido como la inversa de la variante calculada.  Según la disponibilidad, se usaron los cálculos del efecto con ajustes.   Los cálculos fueron agrupados para todos los virus de influenza debido a cualquier tipo o subtipo, para la influenza A(H1N1)pdm09, la influenza A(H3N2) y la influenza B. En los casos en los que no se reportaron cálculos para todos los tipos y subtipos de influenza combinados, se realizó un cálculo aproximado, en los casos que era posible, a partir de los cálculos específicos a un tipo y subtipo disponibles.

Resultados

Se recuperó un total de 1 136 artículos, de los cuales 18 cumplieron con los criterios para ser incluidos.  Estos incluyeron 2 ensayos aleatorios agrupados (10, 11) y 16 estudios de observación (5, 12-26).  No se identificaron ensayos individualmente aleatorizados.  Dada la poca cantidad de ensayos aleatorios agrupados y el hecho de que los resultados no podían ser combinados con los estudios de observación, además de la falta de estudios individualmente aleatorizados, el metaanálisis se centró en los 16 estudios de observación.

Las características y el riesgo de sesgo evaluado de los estudios de observación están resumidos en:  Tabla: características de los estudios de observación.  Diez (63%) fueron realizados en los Estados Unidos, 3 en el Reino Unido, 2 en Canadá y 1 en Alemania.  La mayoría (15 [93%]) utilizó un diseño de casos y controles de prueba negativa, en el que los niños elegibles se presentaron para recibir atención médica ambulatoria con síntomas respiratorios agudos, y los casos fueron los que dieron positivo para la influenza en la prueba de diagnóstico PCR o de cultivo.

La mayoría (75%) de los estudios fue evaluada como con riesgo moderado de sesgo.  Un factor común entre los estudios considerado con riesgo grave de sesgo fue la falta de control para al menos un posible dominio de confusión de interés.  Sin embargo, en estos estudios es importante destacar que los tamaños de las muestras en general y las cantidades de casos de influenza fueron relativamente pequeños, lo que hizo que el ajuste de otros parámetros sea inadecuado.

Los resultados del metaanálisis están resumidos en las Figuras de la 1 a la 7. En cuanto a la efectividad absoluta en comparación con los no vacunados, la LAIV fue efectiva contra la influenza debido a cualquier tipo o subtipo (EV=45%, 95% CI: 32-56%; Figura 1).  La LAIV también fue efectiva, aunque en menor medida, contra la influenza A(H1N1)pdm09 (EV=25%, 95% CI: 6-40%; Figura 2).    Al estratificar por ubicación (EE. UU. vs. fuera de EE. UU.), la LAIV fue considerablemente efectiva entre los estudios fuera de EE. UU. (Figura 3).   Al estratificar por fórmula de LAIV (LAIV4 vs. LAIV3), la LAIV4 fue efectiva contra la influenza A(H1N1)pdm09 (Figura 4).  El cálculo combinado del efecto para la LAIV3 no fue significativo desde el punto de vista estadístico y fue impreciso, probablemente debido a la poca cantidad de cálculos en este estrato.

Considerar las probabilidades relativas para la infección por la influenza entre niños que reciben la LAIV en comparación con los que reciben la IIV, para la influenza A(H1N1)pdm09, la IIV fue significativamente más efectiva que la LAIV contra los virus de la influenza A(H1N1)pdm09 (probabilidades de influenza con la LAIV vs. IIV= 2.52, 95% CI: 1.58-4.02; Figura 5).  Para los virus de la influenza B, el cálculo puntual del índice de probabilidades se inclinó a favor de la LAIV, pero el cálculo no fue significativo desde el punto de vista estadístico (probabilidades de influenza con la LAIV vs. IIV= 0.55, 95% CI: 0.27-1.12; Figura 6).  Para los virus de la influenza A(H3N2), la LAIV y la IIV arrojaron resultados similares (probabilidades de influenza con la LAIV vs. IIV= 1.01, 95% CI: 0.73-1.38; Figura 7).

Los dos ensayos aleatorios agrupados se llevaron a cabo en Canadá.  Ambos incluyeron comparaciones de la LAIV3 vs. la IIV3. El primero fue un estudio piloto diseñado para evaluar los beneficios directos (entre los vacunados) y los beneficios indirectos (entre los contactos familiares) de la LAIV3 vs. la IIV3 (10). En este estudio, 10 escuelas primarias de Ontario fueron escogidas aleatoriamente 1:1 para recibir la LAIV3 o la IIV3.  Un total de 166 estudiantes vacunados fueron analizados (109 recibieron la LAIV3 y 57, la IIV3).  La mayoría de las enfermedades confirmadas por PCR detectadas incluyeron los virus de la influenza A(H1N1) (22 infecciones en total entre estudiantes y miembros de la familia, con 21 casos de infecciones por la influenza A[H1N1] y 1 caso de infección por la influenza B).  Entre los estudiantes vacunados, la incidencia de influenza fue inferior entre aquellos que recibieron la LAIV3 frente a los que recibieron la IIV3 (relación de índice de incidencia [IRR]=0.10, 95% CI 0-0.94).  Estos resultados contrastan con los resultados de los estudios de observación para la temporada 2013-14 en la que predominó el virus H1N1, que en general la IIV3 brindó mayor protección.  El segundo estudio se realizó entre 52 comunidades de Hutterite en Alberta y Saskatchewan durante las temporadas 2012-13, 2013-14 y 2014-15.  En este estudio, las comunidades fueron escogidas en forma aleatoria 1:1 para administrarles la LAIV3 o la IIV3 a niños de 3 a 15 años de edad (11).  El resultado principal fue comparar la protección contra la influenza entre todos los miembros de la comunidad otorgada por la vacunación de niños con la LAIV3 vs. la IIV3. Se reportaron subanálisis limitados a niños vacunados como un resultado secundario.  No se notó una diferencia significativa entre la LAIV3 y la IIV3 para todos los tipos de influenza (virus A y B) recopilados durante las tres temporadas (índice de riesgo [HR]=0.97, 95% CI 0.71-1.34); del mismo modo, no se detectó una diferencia considerable cuando se analizó cada año del estudio de manera individual.  Para los virus de la influenza A, con las tres temporadas recopiladas, la IIV3 brindó una mejor protección (HR=1.62, 95% CI 1.02-2.59).  En análisis de temporadas individuales, esto se generó principalmente para brindar una mejor protección mediante la IIV3 durante la temporada 2012-13 en la que predominó el virus H3N2 (HR=6.70, 95% CI 1.15-39.14).  A diferencia de estos hallazgos, no se detectó una diferencia significativa entre la LAIV3 y la IIV3 para la temporada 2014-15 en la que predominó el virus H3N2.  Además, no se encontraron diferencias significativas para la temporada 2013-14 en la que predominó el virus H1N1 a diferencia de los resultados de estudios de observación durante la temporada 2013-14.  Para los virus de influenza B, la LAIV3 brindó una mejor protección cuando las tres temporadas fueron recopiladas (HR=0.66, 95% CI 0.46-0.96).  Esto se generó principalmente por una mejor protección con la LAIV3 durante la temporada 2013-14 (HR 0.14, 95% CI 0.03-0.72).  No se notó una diferencia significativa contra los virus de influenza B durante las temporadas 2012-13 o 2014-15.

Resumen

En los análisis agrupados de estudios de observación, la LAIV demostró una efectividad significativa desde el punto de vista estadístico contra todos los virus de influenza A y B en comparación con los que directamente no se vacunaron.  La efectividad también fue significativa, pero menor, contra los virus de la influenza A(H1N1)pdm09 cuando se combinaron los estudios de EE. UU. y fuera de los EE. UU.; sin embargo, cuando se analizó la efectividad por separado fue estadísticamente significativa solo para los estudios fuera de los EE. UU.  En cuanto a las probabilidades relativas de infección por influenza en el caso de los que recibieron la LAIV si se compara con los que recibieron la IIV, esta última fue más efectiva contra los virus de influenza A(H1N1)pdm09.  Para los virus de influenza B, el índice de probabilidades favoreció a la LAIV, aunque la diferencia no fue significativa estadísticamente. La LAIV y la IIV arrojaron resultados similares contra los virus de la influenza A(H3N2).

Referencias

1. Fiore AE, Shay DK, Broder K, Iskander JK, Uyeki TM, Mootrey G, et al. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2008. MMWR Recomm Rep. 2008 Aug 8;57(RR-7):1-60.
2. Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, Black SV, Walker RE, Hultquist M, et al. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children. N Engl J Med. 2007 Feb 15;356(7):685-96.
3. Ashkenazi S, Vertruyen A, Aristegui J, Esposito S, McKeith DD, Klemola T, et al. Superior relative efficacy of live attenuated influenza vaccine compared with inactivated influenza vaccine in young children with recurrent respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J. 2006 Oct;25(10):870-9.
4. Comité Asesor sobre Prácticas de Vacunación (ACIP). Summary report: June 22-23, 2016 (Meeting minutes). Atlanta, GA: Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU., Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, 2016.
5. Gaglani M, Pruszynski J, Murthy K, Clipper L, Robertson A, Reis M, et al. Influenza Vaccine Effectiveness Against 2009 Pandemic Influenza A(H1N1) Virus Differed by Vaccine Type During 2013-2014 in the United States. J Infect Dis. 2016 May 15;213(10):1546-56.
6. Informe del resumen del Comité Asesor sobre Prácticas de Vacunación: 26 de febrero del 2015 (Actas de la reunión).  Atlanta, GA: Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU., CDC; 2015.
7. Grohskopf LA, Sokolow LZ, Broder KR, Olsen SJ, Karron RA, Jernigan DB, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines. MMWR Recomm Rep. 2016 Aug 26;65(5):1-54.
8. Grohskopf LA, Sokolow LZ, Broder KR, Walter EB, Bresee JS, Fry AM, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, 2017-18 Influenza Season. MMWR Recomm Rep. 2017 Aug 25;66(2):1-20.
9. Sterne JA, Hernan MA, Reeves BC, Savovic J, Berkman ND, Viswanathan M, et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 2016 Oct 12;355:i4919.
10. Kwong JC, Pereira JA, Quach S, Pellizzari R, Dusome E, Russell ML, et al. Randomized evaluation of live attenuated vs. inactivated influenza vaccines in schools (RELATIVES) cluster randomized trial: Pilot results from a household surveillance study to assess direct and indirect protection from influenza vaccination. Vaccine. 2015 Sep 11;33(38):4910-5.
11. Loeb M, Russell ML, Manning V, Fonseca K, Earn DJ, Horsman G, et al. Live Attenuated Versus Inactivated Influenza Vaccine in Hutterite Children: A Cluster Randomized Blinded Trial. Ann Intern Med. 2016 Nov 1;165(9):617-24.
12. Caspard H, Gaglani M, Clipper L, Belongia EA, McLean HQ, Griffin MR, et al. Effectiveness of live attenuated influenza vaccine and inactivated influenza vaccine in children 2-17 years of age in 2013-2014 in the United States. Vaccine. 2016 Jan 2;34(1):77-82.
13. Chung JR, Flannery B, Thompson MG, Gaglani M, Jackson ML, Monto AS, et al. Seasonal Effectiveness of Live Attenuated and Inactivated Influenza Vaccine. Pediatrics. 2016 Feb;137(2):e20153279.
14. Helmeke C, Grafe L, Irmscher HM, Gottschalk C, Karagiannis I, Oppermann H. Effectiveness of the 2012/13 trivalent live and inactivated influenza vaccines in children and adolescents in Saxony-Anhalt, Germany: a test-negative case-control study. PLoS One. 2015;10(4):e0122910.
15. Jackson ML, Chung JR, Jackson LA, Phillips CH, Benoit J, Monto AS, et al. Influenza Vaccine Effectiveness in the United States during the 2015-2016 Season. N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):534-43.
16. McLean HQ, Thompson MG, Sundaram ME, Kieke BA, Gaglani M, Murthy K, et al. Influenza vaccine effectiveness in the United States during 2012-2013: variable protection by age and virus type. J Infect Dis. 2015 May 15;211(10):1529-40.
17. McLean HQ, Caspard H, Griffin MR, Poehling KA, Gaglani M, Belongia EA, et al. Effectiveness of live attenuated influenza vaccine and inactivated influenza vaccine in children during the 2014-2015 season. Vaccine. 2017 May 9;35(20):2685-93.
18. Ohmit SE, Thompson MG, Petrie JG, Thaker SN, Jackson ML, Belongia EA, et al. Influenza vaccine effectiveness in the 2011-2012 season: protection against each circulating virus and the effect of prior vaccination on estimates. Clin Infect Dis. 2014 Feb;58(3):319-27.
19. Ohmit SE, Petrie JG, Malosh RE, Johnson E, Truscon R, Aaron B, et al. Substantial Influenza Vaccine Effectiveness in Households With Children During the 2013-2014 Influenza Season, When 2009 Pandemic Influenza A(H1N1) Virus Predominated. J Infect Dis. 2016 Apr 15;213(8):1229-36.
20. Pebody R, Warburton F, Andrews N, Ellis J, von Wissmann B, Robertson C, et al. Effectiveness of seasonal influenza vaccine in preventing laboratory-confirmed influenza in primary care in the United Kingdom: 2014/15 end of season results. Euro Surveill. 2015;20(36).
21. Pebody R, Warburton F, Ellis J, Andrews N, Potts A, Cottrell S, et al. Effectiveness of seasonal influenza vaccine for adults and children in preventing laboratory-confirmed influenza in primary care in the United Kingdom: 2015/16 end-of-season results. Euro Surveill. 2016 Sep 22;21(38).
22. Pebody R, Warburton F, Ellis J, Andrews N, Potts A, Cottrell S, et al. End-of-season influenza vaccine effectiveness in adults and children, United Kingdom, 2016/17. Euro Surveill. 2017 Nov;22(44).
23. Poehling KA, Caspard H, Peters TR, Belongia EA, Congeni B, Gaglani M, et al. 2015-2016 Vaccine Effectiveness of Live Attenuated and Inactivated Influenza Vaccines in Children in the United States. Clin Infect Dis. 2018 Feb 10;66(5):665-72.
24. Skowronski DM, Chambers C, Sabaiduc S, De Serres G, Winter AL, Dickinson JA, et al. Integrated Sentinel Surveillance Linking Genetic, Antigenic, and Epidemiologic Monitoring of Influenza Vaccine-Virus Relatedness and Effectiveness During the 2013-2014 Influenza Season. J Infect Dis. 2015 Sep 1;212(5):726-39.
25. Skowronski DM, Chambers C, Sabaiduc S, De Serres G, Winter AL, Dickinson JA, et al. Beyond Antigenic Match: Possible Agent-Host and Immuno-epidemiological Influences on Influenza Vaccine Effectiveness During the 2015-2016 Season in Canada. J Infect Dis. 2017 Dec 19;216(12):1487-500.
26. Zimmerman RK, Nowalk MP, Chung J, Jackson ML, Jackson LA, Petrie JG, et al. 2014-2015 Influenza Vaccine Effectiveness in the United States by Vaccine Type. Clin Infect Dis. 15 de diciembre del 2016;63(12):1564-73.

Estrategia de búsqueda de información

• Medline (OVID) 1946-
  • (Influenza o gripe) Y (((virus vivos O atenuados O intranasal O nasal O  adaptados al frío) ADJ5 (vacuna* O inmunización*)) O CAIV O LAIV O FluMist O Fluenz)
  • SIN exposición a animales/ seres humanos/
  • Solo en inglés; del 2011 hasta la fecha (noviembre del 2016 hasta la actualidad); todos los niños
• Embase (OVID) 1947-
  • (Influenza o gripe) Y (((virus vivos O atenuados O intranasal O nasal O  adaptados al frío) ADJ5 (vacuna* O inmunización*)) O CAIV O LAIV O FluMist O Fluenz)
  • SIN exposición a animales/ seres humanos/
  • Solo en inglés; del 2011 hasta la fecha (noviembre del 2016 hasta la actualidad); 
  • límite para (niño <edad sin especificar> o niño en edad preescolar <de 1 a 6 años> o niño en edad escolar <de 7 a 12 años> o adolescente <de 13 a 17 años>)
• CINAHL (Ebsco) 1982-
  • (Influenza O gripe) y (((virus vivos O atenuados O intranasal O nasal O "adaptados al frío") N5 (vacuna* O immunización*)) O CAIV O LAIV O FluMist O Fluenz)
  • Limitadores - Fecha de publicación: 20110101-20161231 (20161101-20171031); idioma inglés; groupos etarios: niño, preescolar: 2-5 años, niño: 6-12 años, adolescente: 13-18 años
• Cochrane Library
  • (Influenza O gripe) Y (((virus vivos O atenuados O intranasal O nasal O "adaptados al frío")  CERCA/5 vacunas*) O ((virus vivos O atenuados O intranasal O nasal O "adaptados al frío") CERCA/5 vacunas*) O CAIV O LAIV O FluMist O Fluenz)
  • 2011-2016 ( 1 de noviembre del 2016- 31 de octubre del 2017)
• Clinical Trials.gov
  • (vacuna contra la influenza Y (atenuados O virus vivos O en atomizador nasal O intranasal O adaptados al frío)) O Flumist O Fluenz| Niño | Estudios actualizados desde el 01/01/2011 hasta el 09/30/2016 (Estudios actualizados desde el 11/01/2016 hasta el 10/31/2017)
• Scopus
  • EXTRACTOS DE TÍTULOS CLAVE ((Influenza O gripe) y ((virus vivos c/3 vacunas*) O (atenuados c/3 vacunas*)  O (intranasal c/3 vacunas*) O (nasal c/3 vacunas*) O ("adaptados al frío" c/3 vacunas*) O (virus vivos c/3 inmun.*) O (atenuados c/3 inmun.*)  O (intranasal c/3 inmun.*) O (nasal c/3 inmun.*) O ("adaptados al frío" c/3 inmun.*)  O CAIV O LAIV O FluMist O Fluenz)) Y EXTRACTOS DE TÍTULOS CLAVE (niño* O adolescente* O niño pequeño*) Y NO INDEXADO(medline)

* La primera búsqueda se realizó el 1 de diciembre del 2016, e incluyó un trabajo publicado desde el 2011 en adelante.  La segunda búsqueda se realizó el 31 de octubre del 2017, e incluyó el trabajo publicado entre noviembre del 2016 y octubre del 2017.  Las ventanas de fechas para la segunda búsqueda están entre paréntesis.

Abreviaturas: ICICLE=Investigación clínica de influenza para niños; LAIV3=vacuna trivalente contra la influenza con virus vivos atenuados; LAIV4=vacuna tetravalente contra la influenza con virus vivos atenuados; TNCC=controles y casos de prueba negativa; US Flu VE= Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza

*Los casos en que el riesgo de sesgo fue considerado como "grave" no fueron sometidos a ajustes en cuanto a posibles factores de confusión de interés (ROBINS-I, dominio 1).  Los posibles factores de confusión incluyeron la edad, la ubicación geográfica (para estudios en varios lugares), la temporada (para estudios de varias temporadas), la presencia de asma (ajuste para afección médica de alto riesgo como variable para el asma si está incluido entre estas afecciones) y la fecha de calendario de la aparición de la enfermedad.