Antecedentes y epidemiología

La influenza es una causa importante de consultas médicas y hospitalizaciones entre niños pequeños. En un estudio de cohorte retrospectivo a largo plazo basado en la población que se llevó a cabo en tres áreas metropolitanas (Nashville, Rochester y Cincinnati), los índices de hospitalización para niños < de 5 años con infección respiratoria aguda (IRA) o fiebre a causa de la influenza confirmada por laboratorio promediaron 0.9 por cada 1000 (rango 0.4-1.5) durante las temporadas 2000-01 a 2003-04 y 0.58 por cada 1000 (rango 0.36 a 0.97) durante las temporadas 2004-05 a 2008-09  (10, 16). En un estudio de cohorte retrospectivo de niños < de 15 años durante 19 temporadas (1974-75 a 1992-93), un promedio estimado de 6-15 consultas adicionales de pacientes ambulatorios y 3-9 tratamientos adicionales con antibióticos por cada 100 niños por temporada se le atribuyó a la influenza (28). Durante 1993-2004 en el área de Boston, el índice de consultas a los departamentos de emergencias por enfermedades respiratorias atribuidas a la influenza según los datos de vigilancia viral entre niños de 6 meses a 7 años durante la temporada de enfermedades respiratorias de invierno osciló entre 22.1 por cada 1 000 niños de 6-23 meses y 5.4 por cada 1 000 niños de 5-7 años (29). En un estudio realizado en un solo condado de Tennessee durante las temporadas 2000-01 a 2010-11, los índices estimados de hospitalizaciones relacionadas con la influenza entre niños de 6 años a 59 meses variaban de 1.9 a 16 por cada 10 000 niños por año; los índices estimados de consultas a los departamentos de emergencia oscilaban de 89 a 620 por cada 10 000 niños por año (30).

Los índices estimados de hospitalizaciones asociadas a la influenza por lo general son notablemente más altos entre los bebés y niños <; de 5 años que entre los niños más grandes (10, 14, 16-18, 31-34). Durante 1993-2008, los índices anuales estimados de hospitalizaciones asociadas a la influenza fueron 151 por 100 000 entre niños <; de 1 años y 38.8 por 100 000 entre niños de 1-4 años, comparado con 16.8 por 100 000 entre personas de 5 a 49 años (32). Las estimaciones de índices de hospitalizaciones para niños con afecciones médicas de alto riesgo son mucho más altas que las de aquellos sin riesgo (14, 18, 32, 35, 36). En un estudio realizado en 3 ciudades de EE. UU. de niños hospitalizados con infección confirmada por el virus de la influenza, la estadía era más prolongada en el caso de aquellos niños con afecciones de alto riesgo que en el caso de niños sanos de la misma edad (4.7 vs. 3 días para aquellos que se encuentran en el rango etario de 6 a 23 meses; 5.8 vs. 3.6 días para aquellos que tienen de 2 a 17 años de edad) (18). El treinta y siete por ciento tenía una afección de alto riesgo definida por el Comité Asesor sobre Prácticas de Vacunación (ACIP, por sus siglas en inglés); las afecciones de alto riesgo más comunes fueron asma (45%), seguido por trastornos neurológicos (23%), cardiovasculares (21%), metabólicos e inmunosupresivos (7% cada uno). En otro estudio, el asma estaba asociado al 23% de las hospitalizaciones a causa de la influenza y el 15% de las consultas de pacientes ambulatorios (35).

Las estimaciones de índices de mortalidad infantil a causa de la influenza de acuerdo con los diagnósticos de neumonía e influenza, diagnósticos de enfermedades respiratorias y circulatorias o casos confirmados de influenza han sido generalmente bajos, <; de 1 por cada 100 000 años-persona (18, 23, 37, 38). No obstante, la cantidad absoluta de muertes infantiles a causa de la influenza varía de una temporada a otra (39). Además, cabe destacar que estas muertes a menudo se dan en niños sin otros factores de riesgo de influenza grave. En un estudio de la temporada 2003-04, casi la mitad de los casos ocurrió en niños que eran sanos (37). En los Estados Unidos, los casos de muerte asociados a la influenza confirmada por laboratorio (LCI, por sus siglas en inglés) entre niños <; de 18 años se han convertido en una afección digna de ser reportada a nivel nacional desde octubre del 2004 (38). Desde que se comenzó a reportar, la cantidad anual de casos de muerte infantil asociados a la influenza reportados durante las temporadas habituales de la influenza ha oscilado de 37 muertes en la temporada 2011-12 a un aumento de 171 en 2012-13 (39). Una cifra mayor de muertes fue reportada durante la pandemia del 2009, durante la que 358 muertes infantiles fueron reportadas a los CDC desde el 15 de abril del 2009 hasta el 2 de octubre del 2010 (40).

Entre los adultos jóvenes sanos, la enfermedad causada por la influenza estacional por lo general es menos grave y es menos frecuente que resulte en hospitalizaciones, en comparación con los niños <; de 5 años, adultos ≥ de 65 años, mujeres embarazadas o personas con afecciones crónicas. Sin embargo, la influenza es una causa importante de consultas médicas de pacientes ambulatorios y ausentismo laboral entre los adultos sanos. En un análisis modelo económico, se calculó que la carga anual promedio de la influenza estacional entre los adultos de 18-49 años sin ninguna afección médica que confiera un mayor riesgo de presentar complicaciones por la influenza incluye aproximadamente 5.2 millones de enfermedades, 2.4 millones de consultas de pacientes ambulatorios, 31 800 hospitalizaciones y 684 muertes (41). Según estudios sobre la vacunación de trabajadores se han reportado bajos índices de ILI (42, 43), días de trabajo perdidos (42-45) y consultas médicas (43, 45) asociados a la vacunación en comparación con los que no han recibido la vacuna o un placebo.  La influenza puede estar asociada a una mayor pérdida de productividad en el lugar de trabajo entre adultos que las infecciones respiratorias agudas causadas por otros patógenos (46).

Durante la pandemia de la influenza A(H1N1)pdm09 del 2009 (pandemia [H1N1] 2009), al parecer los adultos <; de 65 años tenían mayor riesgo de muerte y hospitalización relacionadas con la influenza (47) en comparación con las temporadas típicas de influenza. Durante el período de la pandemia de influenza A (H1N1) 2009 (para el período de abril del 2009 hasta el 1 de mayo del 2010), los índices acumulativos en bruto de hospitalizaciones relacionadas con la influenza confirmada por laboratorio para los sitios del Programa de infecciones emergentes (EIP, por sus siglas en inglés; www.cdc.gov/ncezid/dpei/eip/index.html) fueron 3 por cada 10 000 personas de 18-49 años, 3.8 por cada 10 000 personas de 50-64 años y 3.2 por cada 10 000 personas de ≥65 años. Durante las tres temporadas anteriores, los índices oscilaban entre 0.3-0.7 por cada 10 personas de 18-49 años a 0.4-1.5 por cada 10 personas de 50-64 años y 1.4-7.5 por cada 10 personas ≥ de 65 años (48). Los adultos de 50 a 64 años tenían los índices más altos de mortalidad durante la pandemia del 2009. Este grupo ha resultado nuevamente afectado de gravedad durante la temporada 2013-14 cuando el H1N1pdm09 era el virus predominante en circulación, con índices de hospitalización mucho más altos que en temporadas anteriores desde la pandemia (49).

Los índices de hospitalización durante las temporadas típicas de influenza por lo general son más altos para los adultos ≥ de 65 años. Un análisis retrospectivo de los datos de tres organizaciones de atención médica administrada recabados durante 1996-97 al 1999-2000 estimó que el riesgo durante la temporada de influenza entre personas ≥ de 65 años con afecciones médicas subyacentes de alto riesgo era de 55.6 hospitalizaciones asociadas a la neumonía e influenza por cada 10 000 personas, en comparación con 18.7 por cada 10 000 entre personas de menor riesgo en este grupo etario. Las personas de 50-64 años que tenían afecciones médicas subyacentes también corrían un riesgo considerablemente mayor de hospitalización durante la temporada de influenza en comparación con adultos sanos de 50-64 años (12.3 vs. 1.8 por cada 10 000 persona/períodos) (20). En un estudio retrospectivo de adultos hospitalizados con influenza confirmada por laboratorio durante la temporada 2014-15, al comparar con los pacientes menores de 80 años de edad, los pacientes de 80 años o mayores tenían un índice de filtración glomerular inferior (promedio: 49.7 mL/min vs. 62.2 mL/min; p=0.01), una mayor necesidad de asistencia respiratoria mecánica no invasiva (22% vs 9%; p=0.02), mayor comorbilidad a causa de una insuficiencia cardíaca (40% vs. 16%; p<0) y/o enfermedad renal crónica (32.9 vs. 20%, p=0.03), y un índice de mortalidad elevado (19% vs. 3%; p<0) (50).

Las muertes asociadas a la influenza son más frecuentes entre los adultos mayores. Desde las temporadas 1976-77 a 2006-07, un promedio anual estimado de 21 098 muertes relacionadas con la influenza entre adultos ≥ de 65 años corresponde a un 90% del promedio anual estimado de muertes en este grupo etario (19). En comparación, se calculó que la mortalidad anual promedio era de 124 casos de muerte entre personas <; de 19 años y 2 385 muertes entre personas de 19-64 años. En un análisis modelo posterior de datos de vigilancia basados en la población que abarca las temporadas 2010-11 a 2012-13, un promedio del 71%-85% de las muertes ocurrió entre adultos ≥ de 65 años (26).

Algunos estudios notaron una asociación entre la infección por influenza y eventos vasculares agudos, especialmente entre los adultos mayores.  Un análisis de series de casos autocontrolados de 364 hospitalizaciones por infarto de miocardio detectó un mayor riesgo de infarto de miocardio dentro de los 7 días de la detección de influenza (IRR) =6.05, 95% CI 3.86-9.5 para todos los casos de influenza; IRR=10.11, 95% CI 4.37-23.38 para la influenza B y IRR=5.17, 95% CI 3.02-8.84 para la influenza A) (51). Un análisis de series de casos autocontrolados del United Kingdom Myocardial Ischaemia National Audit Project y la Base de Datos de Medicina General del Reino Unido detectó que el riesgo de infarto de miocardio agudo era considerablemente más alto de 1 a 3 días posteriores a la aparición de una infección respiratoria aguda (tasa de incidencia=4.19, 95% CI 3.18-5.53). Este efecto fue mayor entre aquellas personas ≥ de 80 años (52). En un análisis de datos sobre hospitalizaciones, los ingresos por infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares entre personas ≥ de 75 años están relacionados con la circulación de los virus de influenza (53).

Las mujeres embarazadas son vulnerables a los síntomas graves y enfermedades que se les atribuyen a la influenza. Los cambios psicológicos asociados al embarazo, como mecanismos cardiopulmonares alterados y cambios en la inmunidad celular, podrían generar mayor susceptibilidad (54). En un estudio de cohorte de 1 873 mujeres embarazadas que se llevó a cabo durante las temporadas 2010-11 y 2011-12, entre 292 mujeres con enfermedades respiratorias graves, aquellas que tenían influenza reportaron síntomas de mayor gravedad que aquellas que no padecían enfermedades respiratorias graves (55). Dos estudios de observación que midieron los cambios en exceso de hospitalizaciones o consultas de pacientes ambulatorios por enfermedades respiratorias durante la temporada de influenza, no por influenza confirmada por laboratorio, destacaron que el embarazo aumentaba el riesgo de hospitalizaciones y complicaciones médicas graves en la madre (56, 57). Un estudio de cohorte retrospectivo de mujeres embarazadas que se realizó en Nueva Escocia durante 1990-2002 comparó los datos del registro médico de 134 188 mujeres embarazadas con datos de las mismas mujeres durante el año previo al embarazo. Durante las temporadas de influenza, la relación porcentual de hospitalizaciones durante el tercer trimestre en comparación con las hospitalizaciones en el año previo al embarazo fue 7.9 (95% CI = 5-12.5) entre mujeres con comorbilidades y 5.1 (95% CI = 3.6-7.3) entre aquellas sin comorbilidades (57).  Una revisión sistemática y un metaanálisis de los estudios de observación concluyeron que los casos de infección por influenza durante el embarazo estaban asociados a un mayor riesgo de hospitalizaciones relacionadas con la infección en personas que no están embarazadas (OR=2.44, 95% CI 1.22-4.87), pero no por casos de muerte (58).

Durante las pandemias del 1918-19, 1957-58 y 2009-10, se reportó una mayor gravedad de casos de influenza entre mujeres embarazadas (59-64). Durante la pandemia (H1N1) del 2009, también se observaron varias infecciones entre mujeres en periodo de posparto (dentro de las 2 semanas previas al parto) (60, 63, 65). En una serie de casos realizada durante la pandemia (H1N1) del 2009, se reportaron 56 casos de muertes entre 280 mujeres embarazadas que ingresaron a unidades de cuidados intensivos. Entre las muertes ocurridas en los EE. UU. a causa de la influenza pandémica reportadas a los CDC, el cinco por ciento de todas las muertes en los Estados Unidos a causa de la influenza pandémica involucró a mujeres embarazadas, aunque representaban <; del 1% de la población (66, 67). Entre las muertes, 36 (64%) ocurrieron en el tercer trimestre. Las mujeres embarazadas que fueron tratadas con antivirales inhibidores de la neuraminidasa > de 4 días después de la aparición de los síntomas eran más propensas a ser ingresadas en una unidad de cuidados intensivos (57% vs 9%; riesgo relativo [RR]=6.0, 95% CI 3.5-10.6) que las que fueron tratadas dentro de los 2 días después de la aparición de los síntomas (67).

Algunos estudios de resultados de embarazos han indicado un riesgo mayor de presentar complicaciones en el embarazo atribuidas a la enfermedad materna de la influenza; otros no. Una revisión de datos de la National Inpatient Sample (una base de datos de altas hospitalarias disponible públicamente; www.hcupus.ahrq.gov/nisoverview.jsp) que abarca desde las temporadas 1998-99 hasta 2001-02 e incluye más de 6.2 millones de hospitalizaciones de mujeres embarazadas, reportó un mayor riesgo de complicaciones en el feto, parto prematuro y parto por cesárea entre aquellas mujeres con enfermedades respiratorias durante las temporadas de influenza, en comparación con aquellas mujeres que no tienen enfermedades respiratorias (68). Un estudio de 117 347 embarazos en Noruega durante la pandemia del 2009-10 notó un mayor aumento de muerte fetal entre mujeres embarazadas con diagnóstico clínico de influenza (índice de riesgo ajustado [aHR]: 1.91; 95% CI = 1.07-3.41) (69). Un estudio de cohorte realizado entre 221 hospitales en el Reino Unido observó un mayor riesgo de muerte perinatal, muerte fetal y partos prematuros entre mujeres con infección confirmada por el virus (H1N1) 2009 (70). En un estudio de cohorte retrospectivo de 86 779 embarazos en los cuales 192 casos de influenza confirmados por laboratorio fueron identificados durante las temporadas 2012-14 y 2013-14, las mujeres infectadas durante el primer trimestre tuvieron una gestación promedio considerablemente inferior a la de las mujeres no infectadas (38 vs. 39 semanas).  Los bebés infectados por el virus de la influenza B tuvieron un porcentaje promedio del 4% inferior al peso óptimo (71). No obstante, otros estudios de bebés nacidos de mujeres con influenza confirmada por laboratorio durante el embarazo no han demostrado altos índices de partos prematuros, partos antes de tiempo, bajo peso al nacer o bajos índices en el test de Apgar en comparación con bebés nacidos de mujeres no infectadas (72-74).

Los síntomas de la influenza a menudo incluyen fiebre, que durante el embarazo puede estar asociada a defectos del tubo neural y otros resultados adversos (75). Un análisis de 22 estudios de observación de anomalías congénitas tras una exposición a la influenza durante el primer trimestre de embarazo notó asociaciones con varios tipos de anomalías congénitas, incluido los defectos del tubo neural, hidrocefalia, deficiencia cardiaca y defectos en la válvula aórtica, defectos en el sistema digestivo, labio leporino y defectos de reducción de miembros​​​​​​​. No obstante, muchos de los estudios incluidos se llevaron a cabo durante 1950 a 1970, y no se utilizó una definición de exposición a la influenza no específica (cualquier caso de influenza reportado, ILI, o fiebre con influenza, con o sin confirmación clínica o serológica) (76). Un análisis del 2005 de quince estudios de observación destacó una asociación entre la fiebre materna y defectos en el tubo neural (77). En algunos estudios se han reportado asociaciones entre la fiebre materna y cardiopatías congénitas (78) y fisura orofacial (79) ; en un estudio de anomalías congénitas como fisuras orofaciales, cardiopatías congénitas y onfalocele, la asociación con la fiebre materna fue mitigada entre aquellas madres que habían tomado multivitamínicos (80).

En las primeras recomendaciones de los EE. UU. para la vacunación anual contra la influenza entre la población civil, publicadas por el Director General en 1960, las personas con "enfermedades crónicas debilitantes" (especialmente enfermedades cardiovasculares, pulmonares y diabetes) fueron citadas como parte de los grupos que más contribuyen al gran número de muertes observadas durante la pandemia de influenza de 1957 (81). En un estudio de 4 756 adultos hospitalizados con influenza desde octubre del 2005 hasta abril del 2008, las características significativamente asociadas a la neumonía incluyeron enfermedades pulmonares crónicas subyacentes e inmunosupresión. Entre los pacientes con neumonía, los pacientes con resultados negativos (definido como ingresos a ICU, necesidad de ventilación mecánica o muerte) tenían más probabilidades de sufrir enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales o inmunosupresión (82). Mientras que algunos estudios de observación (la mayoría realizados antes del uso generalizado de la terapia antirretroviral altamente efectiva) observaron una mayor probabilidad de enfermedades graves de la influenza entre personas con VIH, estudios más recientes indican que probablemente no haya mayor riesgo de enfermedades graves entre personas con VIH controlado (83-88).

Antes de la pandemia del 2009, la obesidad no estaba reconocida como un factor de riesgo de enfermedades graves por la influenza. Sin embargo, varios estudios durante la pandemia del 2009 destacaron una mayor prevalencia de obesidad entre las personas con enfermedades graves atribuidas al A(H1N1)pdm09 (89-91). En un estudio de cohorte entre personas ≥ de 20 años, los casos de hospitalización con enfermedad atribuida a la influenza A(H1N1)pdm09 confirmada por laboratorio estaban asociados a la obesidad extrema (índice de masa corporal [IMC] ≥40) incluso ante la ausencia de otros factores de riesgo por enfermedad grave (índice de probabilidades [OR]=4.7; 95% CI 1.3-17.2) (92). Los casos de muerte estaban asociados a la obesidad, definida como IMC ≥30 (OR=3.1; 95% CI 1.5-6.6) y obesidad extrema (OR=7.6; 95% CI 2.1-27.9). Un estudio de cohorte de Canadá que abarcó 12 temporadas (1996-97 hasta 2007-08) reveló que las personas con un IMC de 30-34.9 y aquellas con un IMC ≥ de 35 tenían más probabilidades que las personas con peso normal de ser hospitalizadas por una enfermedad respiratoria durante las temporadas de influenza (OR: 1.45; 95% CI = 1.03-2.05 para un IMC 30-34.9 y OR: 2.12; 95% CI = 1.45-3.1 para un IMC ≥35) (93). Un estudio de cohorte retrospectivo de datos de seguro médico nacional de Australia entre 2006 y 2015 reveló que en comparación con adultos con un IMC saludable, aquellos con un IMC de 30 a < de 40 tenían mayor riesgo de ser hospitalizados (aHR=1.57, 95% CI 1.22-2.01); aquellos con un IMC ≥ de 40 tenían un riesgo aún más alto (aHR=4.81, 95% CI 3.23-7.17).  En cambio, un estudio de cohorte prospectivo de dos temporadas (2007-09) en los Estados Unidos no encontró una asociación entre la obesidad y la influenza confirmada por laboratorio que requiera atención médica, incluida la circulación del virus de la influenza pandémica y estacional (94).

La pandemia del 2009 también manifestó discrepancias raciales y étnicas en cuanto al riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con la influenza entre los adultos, que incluye índices más altos de enfermedad grave por la influenza entre la población negra y los indígenas estadounidenses/nativos de Alaska y la población indígena en otros países (95-100). Estas discrepancias pueden ser atribuidas en parte a una mayor prevalencia de afecciones médicas subyacentes o desigualdades en la atención médica entre grupos raciales/étnicos (99, 101). Un estudio de casos y controles más reciente de factores de riesgo para casos de muerte a causa de la influenza pandémica del 2009 que adaptó los factores como afecciones preexistentes, obstáculos para acceder a la atención médica y demoras en la recepción de antivirales reveló que el estado de los indígenas de EE.UU./ nativos de Alaska no estaba asociado independientemente a casos de muerte (102).