Homeostasis de calcio normal
        Influencias hormonales
        Función renal
        Resorción ósea
Mecanismos de hipercalcemia relacionados con el cáncer
Factores potenciadores

La hipercalcemia es el trastorno metabólico más común de los relacionados con las enfermedades neoplásicas el cual es potencialmente mortal. La hipercalcemia ocurre en un porcentaje estimado del 10% a 20% de todas las personas con cáncer. Están relacionados con mayor frecuencia a la hipercalcemia los tumores sólidos como los del seno, pulmón, al igual que algunas malignidades hematológicas, en particular (mielomatosis múltiple).[1] Aunque un diagnóstico temprano seguido de hidratación y tratamiento con agentes que disminuyen las concentraciones de calcio sérico (fármacos hipocalcémicos) puede producir mejorías sintomáticas en el espacio de unos días, el diagnóstico puede complicarse debido a que los síntomas pueden ser insidiosos al comienzo y pueden confundirse con los de muchas enfermedades malignas y no malignas. Deberá enfatizarse, sin embargo, que el diagnóstico e intervenciones oportunas no sólo pueden salvar vidas a corto plazo, sino que también pueden aumentar la contribución del paciente a apegarse y cumplir con el tratamiento primario y de apoyo y pueden mejorar la calidad de vida.[2] Cuando un paciente sufre de una malignidad refractaria ampliamente diseminada con la que ya no se persigue una terapia específica, el paciente debería tomar en consideración la idea de suspender la terapia para la hipercalcemia. Los pacientes y familiares que ya han expresado sus deseos en los tópicos relacionados con el final de la vida, esta podría representar una buena oportunidad o modo de morir (cuando se le compara con la posibilidad de una muerte más prolongada en la que el cáncer se expande). Esta opción se debe tomar en cuenta mucho antes de se presente la hipercalcemia severa y otros trastornos metabólicos que deterioran el proceso cognitivo, de manera que el paciente pueda involucrarse en el proceso de toma de decisión.

La homeostasis del calcio se mantiene mediante dos hormonas, hormona paratiroidea (PTH, por sus siglas en ingles) y calcitrol (1,25-dihidroxivitamina D). La PTH regula del calcio ionizado sérico minuto a minuto. La secreción de PTH es estimulada cuando el calcio ionizado sérico circundante disminuye. La PTH actúa sobre los receptores de células diana periféricas, incrementando la eficacia de la reabsorción tubular renal de calcio. Además, la PTH aumenta la resorción de calcio de hueso mineralizado y estimula la conversión de vitamina D a su forma activa, calcitriol, lo cual posteriormente incrementa la absorción intestinal de calcio y fósforo. Las dosis farmacológicas de calcitonina actúan como un antagónico a la PTH, disminuyendo el calcio sérico y el fósforo, e inhibiendo la reabsorción ósea.

Los riñones normales y saludables tienen la capacidad de filtrar cantidades grandes de calcio que son posteriormente recuperadas mediante reabsorción tubular. Los riñones son capaces de aumentar la excreción de calcio casi cinco veces para mantener las concentraciones homeostáticas de calcio sérico. Sin embargo, la hipercalcemia puede ocurrir cuando la concentración de calcio presente en el fluido extracelular agobia los mecanismos compensatorios de los riñones.

Aunque la reabsorción de calcio está conectada con la reabsorción de sodio y fluido en los túbulos renales proximales, ocurre una regulación clara en los túbulos renales distales principalmente bajo la influencia de PTH. Los tumores capaces de producir una sustancia similar a la PTH normal, como el péptido relacionado con la hormona paratiroidea, (vea la sección Mecanismos de hipercalcemia asociada con el cáncer) llevan a los túbulos renales a que incrementen la reabsorción de calcio. Bajo estas circunstancias, la hipercalcemia y las concentraciones elevadas de calcio en la orina (hipercalciuria) impiden la reabsorción de sodio y agua, causando poliuria (una diuresis de calcio) con pérdida subsiguiente de volumen de fluido circulante (deshidratación). Como consecuencia de la deshidratación, el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular disminuyen y la reabsorción tubular proximal de calcio y la reabsorción de sodio aumentan lo cual conduce a aumentos ulteriores de concentraciones de calcio sérico. La anorexia, la nausea y el vómito relacionados con la contracción de volumen circulante exacerban la deshidratación.[3] La inmovilización causada por debilidad y letargo puede exacerbar la resorción de calcio del hueso. Los riñones pueden estar irreversiblemente afectados si la concentración de calcio en el filtrado glomerular excede su solubilidad, resultando en la precipitación de calcio en los túbulos renales (nefrocalcinosis).

En adultos sanos antes de la mitad de su vida, la formación ósea y la resorción están en equilibrio dinámicos, principalmente a través de la actividad de los osteoblastos (células que forman los huesos) y osteoclastos (células de reabsorción ósea). Aunque el 99% del calcio corporal total está contenido en los huesos, los huesos parecen tener una función menor en el mantenimiento diario de las concentraciones de calcio de plasma. El intercambio diario entre los huesos y el fluido extracelular es mínimo.[4]

La causa fundamental de hipercalcemia inducida por el cáncer es el aumento de resorción ósea con la movilización de calcio hacia el fluido extracelular y, en segundo plano, la evacuación inadecuada de calcio renal. Se han descrito dos tipos de hipercalcemia inducida por el cáncer: hipercalcemia osteolítica y la humoral. La hipercalcemia osteolítica es causada por la destrucción ósea indirecta de un tumor primario o metastático. La hipercalcemia humoral es mediada por factores circulantes segregados por células malignas sin evidencia de enfermedad ósea.[5,6] Actualmente se piensa que la hipercalcemia es causada por la segregación de factores por células malignas que finalmente ocasionan reabsorción de calcio óseo.[1]

Uno de esos factores es una proteína parecida a la PTH conocida como proteína o péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) ha sido aislada y caracterizada. PTHrP es una proteína primitiva que parece tener funciones importantes en el transporte de calcio y en la biología del desarrollo. PTHrP comparte una secuencia parcial de amino ácido y homología de conformación con PTH normal, se une a los mismos receptores en tejidos diana esqueléticos o renales, y afecta la homeostasis de calcio y de fosfato como lo hace PTH.[6-8] Se ha encontrado un aumento de las concentraciones sanguíneas de PTHrP en pacientes con tumores sólidos, pero no en pacientes con malignidades hematológicas que desarrollan hipercalcemia.[1]

Los factores de crecimiento circulantes también pueden mediar la hipercalcemia. Entre los mediadores potenciales se encuentran el factor transformador de crecimiento alfa y beta (TGF, por sus siglas en inglés), la interleucina-1, los factores de necrosis tumoral alfa y beta (TNF, por sus siglas en inglés) y la interleucina-6.[9]

La inmovilización está relacionada con un aumento en la reabsorción de calcio del hueso. La deshidratación, anorexia, la nausea y el vómito que agravan la deshidratación reducen la excreción renal de calcio.

La terapia hormonal (estrógenos, antiestrógenos, andrógenos y progestinas) puede precipitar la hipercalcemia. Los diuréticos tiacídicos aumentan la reabsorción renal de calcio y pueden desencadenar o agravar la hipercalcemia.[10]

Las malignidades hematológicas podrían estimular la resorción ósea osteoclástica mediante la producción de citocinas como TNF (alfa y beta) y interleucinas 1 y 6, antiguamente conocidas como factores osteoclastas activantes.[4,6,11]

Bibliografía

1. Warrell RP Jr: Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp 2486-93. 
   
   
2. Theriault RL: Hypercalcemia of malignancy: pathophysiology and implications for treatment. Oncology (Huntingt) 7 (1): 47-50; discussion 52-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Mundy GR, Ibbotson KJ, D'Souza SM, et al.: The hypercalcemia of cancer. Clinical implications and pathogenic mechanisms. N Engl J Med 310 (26): 1718-27, 1984.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Mundy GR: Pathophysiology of cancer-associated hypercalcemia. Semin Oncol 17 (2 Suppl 5): 10-5, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Mundy GR, Martin TJ: The hypercalcemia of malignancy: pathogenesis and management. Metabolism 31 (12): 1247-77, 1982.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Broadus AE, Mangin M, Ikeda K, et al.: Humoral hypercalcemia of cancer. Identification of a novel parathyroid hormone-like peptide. N Engl J Med 319 (9): 556-63, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Horiuchi N, Caulfield MP, Fisher JE, et al.: Similarity of synthetic peptide from human tumor to parathyroid hormone in vivo and in vitro. Science 238 (4833): 1566-8, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Suva LJ, Winslow GA, Wettenhall RE, et al.: A parathyroid hormone-related protein implicated in malignant hypercalcemia: cloning and expression. Science 237 (4817): 893-6, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Dodwell DJ: Malignant bone resorption: cellular and biochemical mechanisms. Ann Oncol 3 (4): 257-67, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Coleman RE: Bisphosphonate treatment of bone metastases and hypercalcemia of malignancy. Oncology (Huntingt) 5 (8): 55-60; discussion 60-2, 65, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Warrell RP Jr: Etiology and current management of cancer-related hypercalcemia. Oncology (Huntingt) 6 (10): 37-43; discussion 43, 47-50, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    

Volver Arriba

Siguiente Sección >