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Grupo de tumores de Ewing (PDQ®): Tratamiento     
Actualizado: 05/12/2004
Versión Profesional De Salud
Índice

Información general
Clasificación celular
Tumor óseo de Ewing y extra óseo de Ewing
Tumor neuroectodermal primitivo
Información sobre los estadios
Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Grupo de tumores de Ewing localizado
Opciones de tratamiento estándar
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Grupo de tumores metastásicos de Ewing
Opciones de tratamiento estándar
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
Grupo recurrente de tumores de Ewing
Opciones de tratamiento estándar
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Modificaciones a este sumario (05/12/2004)
Información adicional

Información general

Este sumario informativo sobre el tratamiento del cáncer es un compendio que abarca tanto el pronóstico y diagnóstico como la clasificación, estadiaje y tratamiento para el grupo o familia de tumores de Ewing (EFTs, por sus siglas en inglés). Los EFTs incluye el tumor óseo de Ewing (ETB, por sus siglas en inglés, o sarcoma óseo de Ewing), el extra óseo de Ewing (EOE, por sus siglas en inglés), los tumores primitivos neuroectodermales (PNET, por sus siglas en inglés) o neuroepitelioma periférico y el tumor de Askin (PNET de las paredes del pecho). Los estudios que utilizan marcadores inmunohistoquímicos,[1] citogenéticos,[2,3] genética molecular y cultivo de tejido [4] indican que estos tumores derivan todos de la misma célula madre primordial.[3]

El Instituto Nacional del Cáncer provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general. Estos sumarios son periódicamente actualizados conforme a las más recientes investigaciones y descubrimientos publicados en la literatura especializada por un Consejo editorial 1 conformado por especialistas en oncología y pediatría. La información contenida en este enlace está en inglés.

El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptima. Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre el Cuidado médico de apoyo 2.

Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineados por la Academia Estadounidense de Pediatría.[5] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes y familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estas pruebas. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de terapias curativas para el cáncer infantil, se ha logrado a través de ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov 3. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés).

Los EFTs se presentan con mayor frecuencia en la segunda década de vida y comprenden cerca del 4% de las malignidades entre niños y adolescentes. La incidencia entre niños es ligeramente superior que en las niñas, (a razón de 1.1:1). Se calcula que el ETB representa el 60% de los EFTs. Los lugares de origen de los ETBs son: extremidades distales (27%) y proximales (25%), pelvis (20%), pecho (20%), y cráneo y espina dorsal (9%).[6,7] En cuanto al EOE, los sitios más comunes son: tronco (32%), extremidades (26%), cabeza y cuello (18%), retroperitoneo (16%), y 8% en los demás lugares.[8] Los sitios más comunes del PNET son el pecho (44%), abdomen/pelvis (26%), extremidades (20%) cabeza y cuello (6%), y 4% en los demás lugares.[8] Excepto el cuello y la cabeza, los lugares de origen de EOE y PNET son similares.

Entre los factores pronósticos más importantes tenemos el sitio y el volumen del tumor y la presencia de metástasis. A continuación discutiremos los factores clínicos y biológicos de los ETBs y, hasta cierto punto los de los EOEs.

  • Sitio, tamaño, edad y sexo: En los ETBs los sitios más favorables son las extremidades distales. El lugar central (por ejemplo, cráneo, clavícula, vértebras y costillas), las extremidades proximales, y la pelvis, se le relaciona con un pronóstico mucho menos favorable.[7,9] El tamaño es también significativo,[10,11] pero las lesiones más voluminosas tienden a presentarse en los sitios menos favorables.[7] Los niños más jóvenes tienen una supervivencia sin complicaciones mucho mejor que los adolescentes mayores o los adultos.[9,12-14] Las niñas con ETB tienen un mejor pronóstico que los niños.[13]


  • Hallazgos clínicos: La presencia de fiebre, anemia o una elevada dehidrogenasa láctica (LDH, por sus siglas en inglés) son señales precarias de pronóstico en los pacientes con ETB.[9,15] Los índices elevados de suero LDH antes del tratamiento se correlaciona con la enfermedad metastásica y un período sin enfermedad más corto.[15]


  • Resectabilidad quirúrgica: La resectabilidad quirúrgica de los ETB, EOE y PNET es una variable importante. Esto es aplicable a ambos, el resecado completo y el no completo con solo enfermedad residual microscópica.[7,16,17]


  • Quimioterapia: Aproximadamente del 20% al 30% de los pacientes con ETB localizada tienen metástasis manifiesta al momento del diagnóstico. En el EOE, 13% tiene metástasis manifiesta al momento del diagnóstico.[16] Menos del 20% de los niños con ETB sobreviven su enfermedad con solo terapia local, como una escisión quirúrgica completa o radioterapia intensiva o ambas. La supervivencia general, mejoró de forma notable cuando a la quimioterapia intensiva multifármaco se le añadió radioterapia,[18] y la supervivencia a 5 años ha aumentado hasta un 70% en varios estudios de magnitud y la supervivencia sin complicaciones a 10 años es de aproximadamente 50%.[9,10,13,14,19]


  • Metástasis: A pesar de que se piensa que el pronóstico es precario, se ha observado que con terapia intensiva, la supervivencia en pacientes con ETB que solo tienen metástasis pulmonar es un poco más alta que para pacientes con metástasis del hueso o de la médula ósea.[9]


  • Rutina histopatológica: Tradicionalmente se ha hecho una distinción de importancia entre el sarcoma de Ewing clásico (el cual muestra señales mínimas de diferenciación) y PNET (el cual muestra señales de diferenciación neural). Sin embargo, el grado de diferenciación neural no influye en los resultados.[20,21]


  • Características biológicas: La Retrotrascripción - reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR, por sus siglas en inglés) de la fusión transcrita de 112 pacientes con ETB y EOE reveló que el tipo de transcrito I EWS-FL1 era un factor de pronóstico favorable importante en pacientes con tumores primarios localizados.[22] En un estudio con un número relativamente pequeño de pacientes, la sobreexpresión de la proteína p53 constituyó un pronóstico altamente desfavorable.[23] La presencia de anormalidades citogenéticas adicionales, en particular la pérdida del 16q, podría ser desfavorable.[24] Se puede utilizar RT-PCR para examinar la médula ósea y determinar la presencia de transcripciones de desplazamientos localizables. En un estudio único retrospectivo entre pacientes que no presentaban una enfermedad metastásica clínicamente localizable, el RT-PCR para la fusión transcrita estaba relacionado con un riesgo más alto de recurrencia después del tratamiento.[25] La actividad de la telomerasa (AT, por sus siglas en inglés) según determinación de RT-PCR en la sangre periférica durante la terapia y el seguimiento, se encontró que correlacionaba de manera significativa con el pronóstico; TA alto con pronóstico precario, TA bajo con buen pronóstico.[26]


  • Respuesta a la terapia preoperatoria: Múltiples estudios han indicado que aquellos pacientes con tumores residuales mínimos o no existentes después de una quimioterapia prequirúrgica, tienen significativamente una mejor supervivencia sin complicaciones en comparación con los pacientes con masas tumorales viables mayores.[9,10,12,27,28] Una necrosis tumoral masiva después de una quimioterapia de inducción, constituye una señal favorable.[9,27,29]


Bibliografía

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  2. Delattre O, Zucman J, Melot T, et al.: The Ewing family of tumors--a subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 331 (5): 294-9, 1994.  [PUBMED Abstract]

  3. Denny CT: Gene rearrangements in Ewing's sarcoma. Cancer Invest 14 (1): 83-8, 1996.  [PUBMED Abstract]

  4. Llombart-Bosch A, Carda C, Peydro-Olaya A, et al.: Soft tissue Ewing's sarcoma. Characterization in established cultures and xenografts with evidence of a neuroectodermic phenotype. Cancer 66 (12): 2589-601, 1990.  [PUBMED Abstract]

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  9. Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M, et al.: Prognostic factors in Ewing's tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing's Sarcoma Study Group. J Clin Oncol 18 (17): 3108-14, 2000.  [PUBMED Abstract]

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  13. Shankar AG, Pinkerton CR, Atra A, et al.: Local therapy and other factors influencing site of relapse in patients with localised Ewing's sarcoma. United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG). Eur J Cancer 35 (12): 1698-704, 1999.  [PUBMED Abstract]

  14. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al.: Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 348 (8): 694-701, 2003.  [PUBMED Abstract]

  15. Bacci G, Ferrari S, Longhi A, et al.: Prognostic significance of serum LDH in Ewing's sarcoma of bone. Oncol Rep 6 (4): 807-11, 1999 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]

  16. Raney RB, Asmar L, Newton WA Jr, et al.: Ewing's sarcoma of soft tissues in childhood: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, 1972 to 1991. J Clin Oncol 15 (2): 574-82, 1997.  [PUBMED Abstract]

  17. Ahmad R, Mayol BR, Davis M, et al.: Extraskeletal Ewing's sarcoma. Cancer 85 (3): 725-31, 1999.  [PUBMED Abstract]

  18. Nesbit ME Jr, Gehan EA, Burgert EO Jr, et al.: Multimodal therapy for the management of primary, nonmetastatic Ewing's sarcoma of bone: a long-term follow-up of the First Intergroup study. J Clin Oncol 8 (10): 1664-74, 1990.  [PUBMED Abstract]

  19. Dunst J, Jürgens H, Sauer R, et al.: Radiation therapy in Ewing's sarcoma: an update of the CESS 86 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32 (4): 919-30, 1995.  [PUBMED Abstract]

  20. Parham DM, Hijazi Y, Steinberg SM, et al.: Neuroectodermal differentiation in Ewing's sarcoma family of tumors does not predict tumor behavior. Hum Pathol 30 (8): 911-8, 1999.  [PUBMED Abstract]

  21. Luksch R, Sampietro G, Collini P, et al.: Prognostic value of clinicopathologic characteristics including neuroectodermal differentiation in osseous Ewing's sarcoma family of tumors in children. Tumori 85 (2): 101-7, 1999 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]

  22. de Alava E, Kawai A, Healey JH, et al.: EWS-FLI1 fusion transcript structure is an independent determinant of prognosis in Ewing's sarcoma. J Clin Oncol 16 (4): 1248-55, 1998.  [PUBMED Abstract]

  23. Abudu A, Mangham DC, Reynolds GM, et al.: Overexpression of p53 protein in primary Ewing's sarcoma of bone: relationship to tumour stage, response and prognosis. Br J Cancer 79 (7-8): 1185-9, 1999.  [PUBMED Abstract]

  24. Ozaki T, Paulussen M, Poremba C, et al.: Genetic imbalances revealed by comparative genomic hybridization in Ewing tumors. Genes Chromosomes Cancer 32 (2): 164-71, 2001.  [PUBMED Abstract]

  25. Schleiermacher G, Peter M, Oberlin O, et al.: Increased risk of systemic relapses associated with bone marrow micrometastasis and circulating tumor cells in localized ewing tumor. J Clin Oncol 21 (1): 85-91, 2003.  [PUBMED Abstract]

  26. Ohali A, Avigad S, Cohen IJ, et al.: Association between telomerase activity and outcome in patients with nonmetastatic Ewing family of tumors. J Clin Oncol 21 (20): 3836-43, 2003.  [PUBMED Abstract]

  27. Wunder JS, Paulian G, Huvos AG, et al.: The histological response to chemotherapy as a predictor of the oncological outcome of operative treatment of Ewing sarcoma. J Bone Joint Surg Am 80 (7): 1020-33, 1998.  [PUBMED Abstract]

  28. Oberlin O, Deley MC, Bui BN, et al.: Prognostic factors in localized Ewing's tumours and peripheral neuroectodermal tumours: the third study of the French Society of Paediatric Oncology (EW88 study). Br J Cancer 85 (11): 1646-54, 2001.  [PUBMED Abstract]

  29. Dyke JP, Panicek DM, Healey JH, et al.: Osteogenic and Ewing sarcomas: estimation of necrotic fraction during induction chemotherapy with dynamic contrast-enhanced MR imaging. Radiology 228 (1): 271-8, 2003.  [PUBMED Abstract]

Clasificación celular

Los tumores de Ewing de tipo óseo y de tejido blando, pertenecen al grupo de neoplasmas generalmente conocido como "tumores pequeños de células redondas azules de la infancia". El producto del gen MIC2 (CD99) es una membrana proteínica superficial que se manifiesta en la mayoría de los casos de grupos de tumores como el sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) y resulta útil en el diagnóstico de estos tumores cuando los resultados se interpretan en el contexto de parámetros clínicos y patológicos.[1,2] El MIC2 no es un patognomónico del sarcoma de Ewing, además la positividad por inmunoquímica se encuentra en otros tumores como el sarcoma sinovial.[3,4]

Tumor óseo de Ewing y extra óseo de Ewing

Las células individuales del tumor óseo de Ewing (ETB, por sus siglas en ingles) y el tumor extra óseo de Ewing (EOE, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, las clásicas de Ewing) contienen un núcleo que varía de lo redondo a lo oval con cromatina fina dispersa sin nucléolo. Ocasionalmente, células con un núcleo pequeño más hipercromático (y probablemente degenerativo) se presentan mostrando un patrón claro oscuro. El citoplasma varía en cantidad, pero en el caso clásico es claro y contiene glicógeno, que puede ser destacado mediante tinción periódica con ácido de Schiff (PAS, por sus siglas en inglés). Las células tumorales se agrupan de forma apretada entre si, y crecen siguiendo un patrón difuso sin ningún indicio de organización. En el presente, la mayoría de los patólogos no establece una diferencia entre el EOE y el PNET.

Tumor neuroectodermal primitivo

La apariencia histológica del PNET difiere en cierta forma del ETB y el EOE. Estos tumores se componen típicamente de células hipercromáticas que varían de lo redondo a lo oval con citoplasma mínimo. Las células tumorales típicamente se agrupan en nidos y trabeculas formando rosetas variables. Las rosetas pueden tener un lumen central pero con frecuencia son mal definidos, compuesto de células tumorales que agrupadas alrededor de un espacio vacío central. El patrón de crecimiento clásico lobular se aprecia mejor usando un volumen de aumento bajo, y difiere del típico crecimiento difuso de los clásicos de Ewing. Ocasionalmente grupos de células redondas citológicamente uniformes, con cromatina dispersa que semejan a las clásicas de Ewing son vistas intercaladas en lo que de otra forma sería un típico PNET. Esta superposición de características fortalece el concepto de que estos tumores son en realidad el mismo tumor con un espectro de diferenciación. Los PNETs también muestran variedad de tinción con algunos marcadores neurales incluyendo la enolasa de neurón específico, Leu-7, sinaptofisin, neurofilamento, y S100.[5] La presencia de gránulos neurosecretores mediante una microscopia de electrón, mejora la capacidad del patólogo de llegar a un diagnóstico de PNET.[6]

Estudios citogenéticos de los EFTs han identificado una alteración consistente de los locus EWS en el cromosoma 22 banda q12 que podría involucrar otros cromosomas incluidos el 11 o el 21.[7,8] Característicamente, el amino terminus del gen EWS está en yuxtaposición con el carboxy terminus de otro gen. En la mayoría de los casos (90%), el carboxy terminus es provisto por el FLI1 uno de los miembros de la familia de genes de factores de trascripción Ets localizado en el cromosoma 11 banda q24. Otros miembros de la familia Ets que podría combinarse con el gen EWS en orden de frecuencia son el ERG (localizado en el cromosoma 21), ETV 1 (localizado en el cromosoma 7), y E1AF (localizado en el cromosoma 17), lo cual resulta en los siguientes desplazamientos: t(21;22), t(7;22), y t(17;22) respectivamente.[9] Además de estas aberraciones consistentes que comprometen el gen EWS en el 22q12, también se han encontrado aberraciones numéricas y estructurales en los EFTs, tales como ganancias en los cromosomas 2, 5, 7, 8, 9 y 12 el desplazamiento no recíproco t (1;16) (q12;q11.2) y eliminaciones en el grupo menor del cromosoma 1.[10] Una prueba molecular (Retrotrascripción - reacción en cadena de la polimerasa [RT-PCR]) y análisis de restricción de productos PCR) disponible actualmente solo como instrumento de investigación, ofrece ahora la oportunidad de simplificar de forma destacada la definición de los EFTs.[11,12] La prueba molecular puede llevarse a cabo en porciones relativamente pequeñas de tejido que se obtienen mediante biopsias invasivas mínimas, y es capaz de proveer resultados más rápidos que el análisis citogenético.

Bibliografía

  1. Perlman EJ, Dickman PS, Askin FB, et al.: Ewing's sarcoma--routine diagnostic utilization of MIC2 analysis: a Pediatric Oncology Group/Children's Cancer Group Intergroup Study. Hum Pathol 25 (3): 304-7, 1994.  [PUBMED Abstract]

  2. Collins BT, Cramer HM, Frain BE, et al.: Fine-needle aspiration biopsy of metastatic Ewing's sarcoma with MIC2 (CD99) immunocytochemistry. Diagn Cytopathol 19 (5): 382-4, 1998.  [PUBMED Abstract]

  3. Fisher C: Synovial sarcoma. Ann Diagn Pathol 2 (6): 401-21, 1998.  [PUBMED Abstract]

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  5. Coffin CM, Dehner LP: Neurogenic tumors of soft tissue. In: Coffin CM, Dehner LP, O'Shea PA: Pediatric Soft Tissue Tumors: A Clinical, Pathological, and Therapeutic Approach. Baltimore, Md: Williams and Wilkins, 1997, pp 80-132. 

  6. Parham DM, Hijazi Y, Steinberg SM, et al.: Neuroectodermal differentiation in Ewing's sarcoma family of tumors does not predict tumor behavior. Hum Pathol 30 (8): 911-8, 1999.  [PUBMED Abstract]

  7. Delattre O, Zucman J, Melot T, et al.: The Ewing family of tumors--a subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 331 (5): 294-9, 1994.  [PUBMED Abstract]

  8. Denny CT: Gene rearrangements in Ewing's sarcoma. Cancer Invest 14 (1): 83-8, 1996.  [PUBMED Abstract]

  9. Urano F, Umezawa A, Yabe H, et al.: Molecular analysis of Ewing's sarcoma: another fusion gene, EWS-E1AF, available for diagnosis. Jpn J Cancer Res 89 (7): 703-11, 1998.  [PUBMED Abstract]

  10. Hattinger CM, Rumpler S, Strehl S, et al.: Prognostic impact of deletions at 1p36 and numerical aberrations in Ewing tumors. Genes Chromosomes Cancer 24 (3): 243-54, 1999.  [PUBMED Abstract]

  11. Meier VS, Kühne T, Jundt G, et al.: Molecular diagnosis of Ewing tumors: improved detection of EWS-FLI-1 and EWS-ERG chimeric transcripts and rapid determination of exon combinations. Diagn Mol Pathol 7 (1): 29-35, 1998.  [PUBMED Abstract]

  12. Dagher R, Pham TA, Sorbara L, et al.: Molecular confirmation of Ewing sarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 23 (4): 221-4, 2001.  [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios

Localizado: En los tumores óseos de Ewing, el tumor se define como localizado cuando, mediante técnicas clínicas y de imagenología, no se ha extendido más allá del lugar primario o ganglios linfáticos regionales. Podría haber una extensión contigua a los tejidos blandos adyacentes. Los extra óseos de Ewing se han agrupado mediante el uso del sistema de clasificación por estadios del rabdomiosarcoma [1] que se muestra a continuación:

  • Grupo I : Escisión completa.


  • Grupo II: Residuos microscópicos.


  • Grupo III: Residuos macroscópicos.


Metastásico: Estos tumores se han extendido a lugares distantes, generalmente a los pulmones, huesos o médula ósea. Las metástasis a los ganglios linfáticos y particularmente al sistema nervioso central, son menos comunes.[2] Acorde con otros sistemas de clasificación de uso común, esta es el estadio 4 o grupo IV.

Bibliografía

  1. Raney RB, Asmar L, Newton WA Jr, et al.: Ewing's sarcoma of soft tissues in childhood: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, 1972 to 1991. J Clin Oncol 15 (2): 574-82, 1997.  [PUBMED Abstract]

  2. Paulussen M, Ahrens S, Burdach S, et al.: Primary metastatic (stage IV) Ewing tumor: survival analysis of 171 patients from the EICESS studies. European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies. Ann Oncol 9 (3): 275-81, 1998.  [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Es de suma importancia para todo paciente, el contar con evaluaciones de diferentes especialistas médicos (por ejemplo, radiólogo, quimioterapéuta, patólogo, oncólogo cirujano u ortopeda y radiooncólogo) tan pronto como sea posible. El cirujano u ortopeda oncólogo que llevará a cabo finalmente la cirugía, debería participar en la biopsia, para de esa forma poder hacer la incisión en un lugar aceptable. Esto es de particular importancia, si se piensa que la lesión puede ser totalmente extirpada, o si se está pensando en intentar salvar el miembro. El radiólogo y el patólogo especializado en oncología, deben ser consultados previo a la biopsia/cirugía para asegurarse de que el lugar de la incisión no comprometerá el portal de la radiación, y de que se hayan extraído suficientes muestras de tejido (por ejemplo, cultivos de tejidos para impresiones citogenéticas tejidos congelados, así como tejido fijado en formalina). Se debe de llevar a cabo exámenes de diagnósticos tales como (rayos X del tórax, tomografías computarizadas del pecho (CT), imágenes por resonancia magnética (IRM, o CT del tumor primario) antes de realizar cualquier procedimiento que requiera anestesia, debido a que podría resultar difícil evaluar cualquier anormalidad inducida por la anestesia, que se presente en el pecho. Si el índice de sospecha es alto, antes de realizar la operación se podría llevar a cabo otros exámenes como tomografía del hueso y biopsia de médula ósea.

El tratamiento eficaz de los pacientes con sarcoma de Ewing/EFTs requiere el uso de quimioterapia con múltiples medicamentos, además de radioterapia o terapia quirúrgica al tumor primario.[1-6] Muchos pacientes con enfermedad metastásica al momento del diagnóstico responden positivamente a la terapia administrada a pacientes con enfermedad localizada; sin embargo, en la mayoría de los casos la enfermedad solo logra controlarse de forma parcial, o recurre.[7,8] Aquellos pacientes que solo presentan metástasis del pulmón tienen una mejor supervivencia sin complicaciones que aquellos con metástasis al hueso o a la médula ósea.[9]

Se han escrito artículos en revistas especializadas que tratan sobre los hallazgos diagnósticos, sobre tratamiento, y sobre los resultados obtenidos en pacientes con lesiones en los huesos en los siguientes sitios: pelvis,[10-13] no pélvico,[14] fémur,[15,16] húmero,[17] manos y pies,[18,19] costillas,[20-22] pecho,[23,24] cabeza y cuello [25] y espina dorsal.[26,27] Las lesiones en tejido blando, pueden presentarse en varios sitios.[5,23,28]

Algunos grupos pequeños no aleatorios con alto riesgo de recaída, indicaron una mejoría en la supervivencia mediante el uso de dosis muy altas de quimioterapia con radioterapia y posiblemente cirugía con trasplante autólogo de médula ósea o sin este.[29-31] En un estudio mayor donde se incluyó a todos los pacientes desde el diagnóstico inicial, no se pudo mostrar el beneficio de una terapia de alta dosis con reconstitución autóloga de células madre utilizada como terapia de consolidación.[32] El riesgo de una leucemia secundaria puede aumentar con tratamientos de dosis intensivas.[33]

Los pacientes en tratamiento de EFTs, corren un riesgo significativamente mayor de desarrollar tumores secundarios, que la población en general. La leucemia mieloblástica aguda relacionada con el tratamiento (t-AML, por sus siglas en inglés) y el síndrome mielodisplásico (t-MDS, por sus siglas en inglés) se ha presentado en 1% a 2% de los sobrevivientes de EFTs. La leucemia mieloblástica aguda relacionada con el tratamiento y t-MDS surgen mayormente de 2 a 4 años después del diagnóstico y son más comunes en pacientes en quienes el tratamiento inicial incluyó etopósido.[34] Es poco común desarrollar leucemia relacionada con el tratamiento después de más de 5 a 6 años del diagnóstico. Los pacientes continúan con un alto riesgo de desarrollar un tumor secundario compacto de por vida. A los 6 años del diagnóstico, el riesgo se acerca al 3%. El riesgo parece ser mayor en aquellos pacientes que fueron tratados con radioterapia.

Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "bajo evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.

Bibliografía

  1. Craft A, Cotterill S, Malcolm A, et al.: Ifosfamide-containing chemotherapy in Ewing's sarcoma: The Second United Kingdom Children's Cancer Study Group and the Medical Research Council Ewing's Tumor Study. J Clin Oncol 16 (11): 3628-33, 1998.  [PUBMED Abstract]

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  3. Shankar AG, Pinkerton CR, Atra A, et al.: Local therapy and other factors influencing site of relapse in patients with localised Ewing's sarcoma. United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG). Eur J Cancer 35 (12): 1698-704, 1999.  [PUBMED Abstract]

  4. Nilbert M, Saeter G, Elomaa I, et al.: Ewing's sarcoma treatment in Scandinavia 1984-1990--ten-year results of the Scandinavian Sarcoma Group Protocol SSGIV. Acta Oncol 37 (4): 375-8, 1998.  [PUBMED Abstract]

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  6. Ferrari S, Mercuri M, Rosito P, et al.: Ifosfamide and actinomycin-D, added in the induction phase to vincristine, cyclophosphamide and doxorubicin, improve histologic response and prognosis in patients with non metastatic Ewing's sarcoma of the extremity. J Chemother 10 (6): 484-91, 1998.  [PUBMED Abstract]

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  32. Meyers PA, Krailo MD, Ladanyi M, et al.: High-dose melphalan, etoposide, total-body irradiation, and autologous stem-cell reconstitution as consolidation therapy for high-risk Ewing's sarcoma does not improve prognosis. J Clin Oncol 19 (11): 2812-20, 2001.  [PUBMED Abstract]

  33. Kushner BH, Meyers PA: How effective is dose-intensive/myeloablative therapy against Ewing's sarcoma/primitive neuroectodermal tumor metastatic to bone or bone marrow? The Memorial Sloan-Kettering experience and a literature review. J Clin Oncol 19 (3): 870-80, 2001.  [PUBMED Abstract]

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Grupo de tumores de Ewing localizado



Opciones de tratamiento estándar

Puesto que casi todos los pacientes con enfermedad aparentemente localizada en el momento del diagnóstico tienen enfermedad metastásica oculta, el tratamiento indicado para todos los pacientes es quimioterapia con múltiples fármacos a la vez que se controla la enfermedad mediante cirugía, radiación o ambas.[1-6]

Los estándares quimioterapéuticos actuales en los Estados Unidos incluyen la vincristina, doxorubicina, y ciclofosfamida (VAdriaC) alternando con ifosfamida y etopósido.[7] La importancia de la doxorubicina ha sido demostrada en ensayos comparativos aleatorios.[8] El aumento en la intensidad de la dosis de doxorubicina durante los primeros meses de terapia dio como resultado una supervivencia sin complicaciones (EFS, por sus siglas en inglés).[7,9] Estos resultados han llevado a descontinuar el uso de dactinomicina en protocolos del Grupo Oncológico Infantil (COG, por sus siglas en inglés). Sin embargo, la dactinomicina se incluye aún en regímenes de terapia utilizados por algunos grupos europeos con resultados similares.[10] La combinación de ifosfamida y etopósido han demostrado actuar en los tumores óseos de Ewing (ETB), y un estudio clínico de magnitud, aleatorio y un ensayo no aleatorio, demostró que los resultados mejoraban cuando la combinación de ifosfamida y etopósido se administraba en combinación con cursos alternos de VAdriaC.[4,7,11] La utilización de dosis altas de VAdriaC ha dado resultados positivos en un número limitado de pacientes, sin embargo, en un ensayo del antigüo Grupo oncológico infantil (CCG), que comparó un régimen quimioterapéutico de dosis intensificada de vincristina, doxorubicina, ciclofosfamida, ifosfamida y etopósido con dosis estándar del mismo régimen, no se observaron diferencias en los resultados.[12] Cuarenta y cuatro pacientes tratados con dosis altas de VAdriaC e ifosfamida/etopósido tuvieron un 82% de EFS de 4 años.[13]

El control local puede lograrse mediante cirugía, radiación o ambas. La cirugía suele ser el enfoque de elección siempre que la lesión sea resecable.[14-16] Nunca ha podido probarse la superioridad de la resección local para el control local durante un estudio aleatorio prospectivo. La aparente superioridad podría representar una parcialización en la selección. En estudios anteriores, los tumores más pequeños y periféricos tuvieron más probabilidades de ser tratados con cirugía, mientras que los tumores mayores y más centrales tuvieron la probabilidad de ser tratados con radioterapia.[17] Si un niño de corta edad padece de ETB, la cirugía podría ser una terapia menos mórbida que la radioterapia debido a que la radiación retrasa el crecimiento óseo. Otro de los beneficios potenciales de la resección quirúrgica del tumor primario, lo es la información relacionada con la cantidad de necrosis del tumor resecado. Los pacientes con tumor residual viable en el espécimen resecado, tiene un resultado más precario cuando se compara con aquellos que exhiben una necrosis completa. En el estudio francés sobre Ewing (EW88), la EFS en aquellos pacientes con <5% de tumor viable, los que tenía de un 5% a 30% de tumor viable y los de >30% de tumor viable fue de 75%, 48% y 20% respectivamente.[18] Al presente existen estudios europeos en curso que investigan si la intensificación del tratamiento (quimioterapia de alta dosis con rescate de células madre [SCR, por sus siglas en inglés]) mejorará los resultados en pacientes con respuesta histológica precaria. La radioterapia se emplea en pacientes que no tienen la opción de una cirugía que preserve la funcionalidad y en pacientes cuyos tumores han sido resecados pero con márgenes inadecuados.

La radioterapia debe ser llevada a cabo en un ambiente en el que se aplican estrictas técnicas de planificación por profesionales experimentados en el tratamiento de tumores del grupo de Ewing (EFTs, por sus siglas en inglés). Tal enfoque resultará en un control local del tumor con morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[2,3,19] La dosis de radiación puede ser ajustada dependiendo de la extensión de la enfermedad residual después del procedimiento quirúrgico. La radioterapia se administra generalmente en dosis de 5,600 cGy a la extensión tumoral prequimoterapia. Un estudio aleatorio con 40 pacientes con ETB en el que se usó 5,580 cGy en una extensión tumoral con un margen de 2 cm prequimioterapia comparada con la misma dosis tumoral total seguido de 3,960 cGy al hueso entero, no mostró ninguna diferencia en cuanto a control local o EFS.[3] La radioterapia hiperfraccionada no estuvo relacionada en ningún momento con un control local, o una disminución en la morbilidad.[2] Algunos pacientes podrían requerir resección quirúrgica después de la radioterapia.

Un análisis retrospectivo de pacientes con EFT de la cavidad torácica comparó a aquellos pacientes que recibieron radioterapia al hemitórax con aquellos que recibieron radioterapia a la cavidad torácica solamente. Pacientes con invasión pleural, efusión pleural, o contaminación intraoperatoria fueron asignados a recibir la radioterapia hemitórax. La EFS fue más alta en aquellos pacientes que recibieron radiación al hemitórax, pero la diferencia no fue significativa estadísticamente hablando. Además, casi todos los pacientes con tumores vertebrales primarios no recibieron radiación al hemitórax y tuvieron una probabilidad más baja de desarrollar EFS.[20]

Las recomendaciones actuales del Estudio Intergrupal del Sarcoma de Ewing (IESS, por sus siglas en inglés) en aquellos pacientes con enfermedad residual macroscópica es de 4,500 cGy más un refuerzo de 1,080 cGy. En aquellos con enfermedad residual microscópica, la recomendación consiste en 4,500 cGy más un refuerzo de 540 cGy. No se recomienda radioterapia en aquellos que no muestran señales de enfermedad residual microscópica después de someterse a una resección quirúrgica.

La radioterapia está relacionada con neoplasias malignas secundarias. Un estudio retrospectivo pudo notar que los pacientes que recibieron 6,000 Gy o más tuvieron una incidencia de tumores secundarios del 20%. Los que recibieron de 4,800 cGy a 6,000 cGy tuvieron una incidencia del 5%, y los que recibieron <4,800 cGy no desarrollaron tumores secundarios.[21]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

La propuesta de estudio del Grupo Oncológico Infantil (COG, por sus siglas en inglés) alea los pacientes con enfermedad no metastásica para que reciban dosis intensas de quimioterapia en la que se alternan (VadriaC, ifosfamida, y etopósido con filgrastim (GCSF, por sus siglas en inglés) administradas en un período de 21 días o 14 días para determinar si el aumentar la intensidad de la dosis de todos los medicamentos simultáneamente mediante la reducción de los intervalos entre los ciclos quimioterapéuticos, "compresión de los intervalos" mejora la supervivencia. El grupo dedicado a compresión de los intervalos está basado en un estudio piloto no aleatorio que utilizó el factor de crecimiento hematopoyético para promover la compresión de dosis a intervalos para reducir los cursos de quimioterapia de 21 a 14 días.[22]

Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov 3. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés).

Bibliografía

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  6. Raney RB, Asmar L, Newton WA Jr, et al.: Ewing's sarcoma of soft tissues in childhood: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, 1972 to 1991. J Clin Oncol 15 (2): 574-82, 1997.  [PUBMED Abstract]

  7. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al.: Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 348 (8): 694-701, 2003.  [PUBMED Abstract]

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  11. Ferrari S, Mercuri M, Rosito P, et al.: Ifosfamide and actinomycin-D, added in the induction phase to vincristine, cyclophosphamide and doxorubicin, improve histologic response and prognosis in patients with non metastatic Ewing's sarcoma of the extremity. J Chemother 10 (6): 484-91, 1998.  [PUBMED Abstract]

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  22. Womer RB, Daller RT, Fenton JG, et al.: Granulocyte colony stimulating factor permits dose intensification by interval compression in the treatment of Ewing's sarcomas and soft tissue sarcomas in children. Eur J Cancer 36 (1): 87-94, 2000.  [PUBMED Abstract]

Grupo de tumores metastásicos de Ewing

El pronóstico de pacientes con enfermedad metastásica es precario.[1,2]

Opciones de tratamiento estándar

Tratamiento estándar alternando vincristina, doxorubicina, ciclofosfamida, e ifosfamida/etopósido combinado con radioterapia a todos los sitios de la enfermedad macroscópica y posiblemente la escisión quirúrgica selecta para el sarcoma de Ewing/PNET metastásico con frecuencia resulta en respuestas parciales o completas; sin embargo, la tasa de curación es del 20%.[1,3,4] Los pacientes que participaron en el estudio intergrupal del Sarcoma de Ewing no mostraron ningún beneficio al añadírsele ifosfamida y etopósido a un régimen estándar de vincristina, doxorubicina, ciclofosfamida y actinomicina D.[5] En los pacientes con metástasis pulmonar/pleural únicamente, la tasa de curación es de aproximadamente 30%. Los pacientes que no recibieron irradiación de los pulmones obtuvieron resultados más precarios que los que la recibieron.[6] Los pacientes con metástasis ósea o de la médula ósea únicamente, tienen aproximadamente una tasa de curación del 20% al 25%. Los pacientes que sufren de una combinación metastásica de pulmón y hueso/médula ósea tienen una tasa de curación de menos del 15%.[1]

La radioterapia deberá administrarse en un ambiente en el cual se aplican técnicas estrictas de planificación por quienes son expertos en el tratamiento del sarcoma de Ewing/PNET. Dicha estrategia dará lugar a un control local del tumor con una morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[7-9] Se deberá considerar la administración de radioterapia al tumor primario así como también a los sitios de enfermedad metastásica, pero interferir con la administración de quimioterapia si se incluye demasiada médula ósea en el campo. Los sitios metastásicos de enfermedad en el hueso y los tejidos blandos pueden recibir radioterapia de 4,500 cGy a 5,600 cGy. Todos los pacientes con metástasis pulmonar deben someterse a radiación pulmonar completa, aun cuando se haya obtenido una resolución completa de la metástasis pulmonar con la quimioterapia.[1,10,11] Las dosis de radiación son moduladas de acuerdo al tamaño de la porción del pulmón que será irradiada. Se usan dosis de 1,200 cGy a 1,500 cGy cuando se va a tratar todo el pulmón.

Existen terapias más intensivas, muchas de las cuales incorporan quimioterapia de alta dosis con irradiación total del cuerpo junto a un soporte de células madre o sin esta; estas, sin embargo, no han logrado mostrar mejoría en cuanto a la tasa de supervivencia sin complicaciones en pacientes con metástasis al hueso o la médula ósea.[12,13] En este momento se desconoce el impacto de una quimioterapia con dosificación alta junto con el apoyo de las células madre periféricas sanguíneas en pacientes con metástasis pulmonar.[12]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
  • Intensificación del régimen de quimioterapia de cursos alternos de vincristina/doxorubicina/ciclofosfamida e ifosfamida/etopósido.
  • COG-AEWS0331:[14] En Europa y algunos centros oncológicos de los Estados Unidos se está llevando a cabo un estudio aleatorio que evalúa la quimioterapia estándar con trasplante de sangre periférica de células madre con el Sarcoma de Ewing y metástasis pulmonar.

Bibliografía

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  4. Pinkerton CR, Bataillard A, Guillo S, et al.: Treatment strategies for metastatic Ewing's sarcoma. Eur J Cancer 37 (11): 1338-44, 2001.  [PUBMED Abstract]

  5. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al.: Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 348 (8): 694-701, 2003.  [PUBMED Abstract]

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  8. Dunst J, Jürgens H, Sauer R, et al.: Radiation therapy in Ewing's sarcoma: an update of the CESS 86 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32 (4): 919-30, 1995.  [PUBMED Abstract]

  9. Donaldson SS, Torrey M, Link MP, et al.: A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing's sarcoma: end results of POG #8346. Pediatric Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42 (1): 125-35, 1998.  [PUBMED Abstract]

  10. Madero L, Muñoz A, Sánchez de Toledo J, et al.: Megatherapy in children with high-risk Ewing's sarcoma in first complete remission. Bone Marrow Transplant 21 (8): 795-9, 1998.  [PUBMED Abstract]

  11. Spunt SL, McCarville MB, Kun LE, et al.: Selective use of whole-lung irradiation for patients with Ewing sarcoma family tumors and pulmonary metastases at the time of diagnosis. J Pediatr Hematol Oncol 23 (2): 93-8, 2001.  [PUBMED Abstract]

  12. Meyers PA, Krailo MD, Ladanyi M, et al.: High-dose melphalan, etoposide, total-body irradiation, and autologous stem-cell reconstitution as consolidation therapy for high-risk Ewing's sarcoma does not improve prognosis. J Clin Oncol 19 (11): 2812-20, 2001.  [PUBMED Abstract]

  13. Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al.: High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing's tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 21 (16): 3072-8, 2003.  [PUBMED Abstract]

  14. Craft AW, European Ewing Tumour Working Initiative of National Groups: Phase III Randomized Study of Standard Induction Therapy Followed By Consolidation Therapy With Vincristine, Dactinomycin, and Ifosfamide Versus Vincristine, Dactinomycin, and Cyclophosphamide Versus Busulfan, Melphalan, and Autologous Peripheral Blood Stem Cell Support, With or Without Radiotherapy and/or Surgery, in Patients With Tumor of the Ewing's Family, EURO-EWING-INTERGROUP-EE99, Clinical trial, Active.  [PDQ Clinical Trial] 4

Grupo recurrente de tumores de Ewing



Opciones de tratamiento estándar

El pronóstico para pacientes con sarcoma de Ewing/tumor neuroectodermal primitivo (EFTs) recurrente o evolutivo es precario, aunque el pronóstico para pacientes que recaen después de la terapia es mejor que para aquellos pacientes que recaen mientras están en su régimen inicial de quimioterapia.[1,2] Los pacientes con ambos tipos de recurrencias, tanto local como distante, tienen un resultado más precario que aquellos con solo uno de estos dos tipos de recurrencia.[1] Los pacientes que tengan un recaída a los ≥2 años después del diagnóstico y aquellos que tienen recidivas locales que pueden tratarse con cirugía radical y quimioterapia intensiva, tienen resultados más favorables.[1] La selección del tratamiento adicional dependerá de muchos factores, incluyendo el sitio de recurrencia y el tratamiento previo, así como las consideraciones individuales de cada paciente. La ifosfamida y el etopósido son activos en el sarcoma de Ewing/PNET y se deberán considerar para pacientes que no han recibido estos fármacos previamente.[3] La combinación de ciclofosfamida junto con topotecan ha mostrado tener incidencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad recurrente o refractaria.[4] Podría ser necesario utilizar tratamientos intensivos para controlar la enfermedad, incluso regímenes mieloablativos.[5] El trasplante alogénico de células madre no mejora la supervivencia sin complicaciones en comparación al trasplante autólogo de células madre a la vez que está relacionado con una taza más alta de complicación.[6] La radioterapia de lesiones óseas puede proporcionar mejoría paliativa, a pesar de que la resección radical podría mejorar los resultados.[1] Los pacientes con metástasis pulmonar deberían recibir irradiación en todo el pulmón.[1] La enfermedad residual en los pulmones podría ser quirúrgicamente resecable.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Existen pruebas clínicas que investigan nuevos medicamentos y nuevas combinaciones de medicamentos que deben tomarse en consideración. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov 5. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés).

Bibliografía

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  2. Shankar AG, Ashley S, Craft AW, et al.: Outcome after relapse in an unselected cohort of children and adolescents with Ewing sarcoma. Med Pediatr Oncol 40 (3): 141-7, 2003.  [PUBMED Abstract]

  3. Miser JS, Kinsella TJ, Triche TJ, et al.: Ifosfamide with mesna uroprotection and etoposide: an effective regimen in the treatment of recurrent sarcomas and other tumors of children and young adults. J Clin Oncol 5 (8): 1191-8, 1987.  [PUBMED Abstract]

  4. Saylors RL 3rd, Stine KC, Sullivan J, et al.: Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Clin Oncol 19 (15): 3463-9, 2001.  [PUBMED Abstract]

  5. Burdach S, Jürgens H, Peters C, et al.: Myeloablative radiochemotherapy and hematopoietic stem-cell rescue in poor-prognosis Ewing's sarcoma. J Clin Oncol 11 (8): 1482-8, 1993.  [PUBMED Abstract]

  6. Burdach S, van Kaick B, Laws HJ, et al.: Allogeneic and autologous stem-cell transplantation in advanced Ewing tumors. An update after long-term follow-up from two centers of the European Intergroup study EICESS. Stem-Cell Transplant Programs at Düsseldorf University Medical Center, Germany and St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria. Ann Oncol 11 (11): 1451-62, 2000.  [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (05/12/2004)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Sección sobre Información general

Se añadió texto para indicar que se encontró que la actividad de la telomerasa (AT, por sus siglas en inglés) correlacionaba de manera significativa con el pronóstico; TA alto con pronóstico precario, TA bajo con buen pronóstico (se citó a Ohali et al.). Se añadió a Dyke et al. como referencia 29.

Sección sobre los Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Se reemplazó a Shamberger et al. 2001 por Shamberger et al 2003.

Sección de tratamiento sobre los Tumores localizados

Se añadió texto para indicar que un ensayo del CCG, comparó un régimen quimioterapéutico de dosis intensificada con dosis estándar del mismo régimen, no se observaron diferencias en los resultados (se citó a Granowetter et al.).

Sección de tratamiento sobre la Enfermedad metastásica

Se añadió el número de protocolo COG para el item #2 en la lista de opciones de tratamiento bajo evaluación clínica.

Información adicional

Qué es el PDQ

Sumarios adicionales del PDQ

Importante:

La presente información está dirigida principalmente al personal médico y a otros profesionales de la salud. Si usted tiene alguna pregunta relacionada con el presente tema, puede preguntar a su médico o comunicarse directamente con el Servicio de Información sobre el Cáncer al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).



Lista de Enlaces

1http://www.cancer.gov/cancer_information/doc.aspx?viewid=3863b137-825b-4b46-ab2
2-24dea003f2df
2http://www.cancer.gov/espanol/pdq/cuidados-medicos-apoyo
3http://cancer.gov/clinical_trials
4http://cancer.gov/search/viewclinicaltrials.aspx?version= healt
hprofessional &cdrid=68608
5http://cancer.gov/clinical_trilas
6http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/cancerdatabase
7http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientoadultos
8http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientopediatrico
9http://www.cancer.gov/espanol/pdq/cuidadosdeapoyo
10http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/screening
11http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/prevention
12http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/genetics
13http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/cam