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Leucemia mieloide aguda infantil/otras malignidades mieloides no tratadas
Quimioterapia de inducción para la leucemia mielógena aguda
Profilaxis del sistema nervioso central
Leucemia promielocítica aguda
Niños con síndrome de Down
Síndromes mielodisplásicos
Leucemia mielomonocítica juvenil
Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con
leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de una discusión
más específica del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda
(LPA), síndrome de Down, síndromes
mielodisplásicos (SMD) y leucemia mielomonocítica juvenil
(LMMJ).
Quimioterapia de inducción para la leucemia mielógena aguda
Los protocolos pediátricos contemporáneos eficaces para la LMA logran
tasas de remisión completa de 75% a 90%.[1-3] De aquellos pacientes que no entran
en remisión, alrededor de la mitad tiene leucemia resistente y la otra mitad muere a raíz de
las complicaciones propias de la enfermedad o de su tratamiento. A fin de
alcanzar una remisión completa suele ser necesario inducir una profunda aplasia
de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA). Dado que la
quimioterapia de inducción ocasiona una mielosupresión grave, la morbilidad y
la mortalidad derivada de la aparición de infección o hemorragia durante el
periodo de inducción pueden ser significativas.
Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los
niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los
regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con más frecuencia en
pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos
como etopósido o tioguanina.[1-3] Por ejemplo, DCTER intensamente regulado Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (CCG) utiliza
citarabina, daunorubicina, dexametasona, etopósido y tioguanina y se administra como dos
tratamientos de cuatro días cada uno separados por un intervalo de seis días.[3]
El grupo alemán de Berlín, Francfort y Munster (BFM) ha estudiado citarabina y
daunorrubicina más etopósido (ADE) administrados en 8 días [2] y el Consejo de
Investigación Médica del Reino Unido (MRC, por sus siglas en inglés) ha estudiado un régimen similar de ADE
administrado durante 10 días.[1] El MRC también ha analizado la citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT).[1] En un estudio aleatorio en el que participaron niños y adultos y en el que se comparó etopósido o la tioguanina
administrados con citarabina y daunorrubicina (por ejemplo, ADE frente a DAT) no se observó
diferencia alguna entre el grupo que recibió tioguanina y el tratado con etopósido en cuanto a la tasa
de remisión o la supervivencia libre de enfermedad.[4]
La daunorubicina es la antraciclina más empleada en los regímenes de inducción en niños con
LMA es la daunorubicina,[1-3] aunque también se ha empleado idarubicina.[5]
En un estudio aleatorio en niños con diagnóstico reciente de LMA en el cual se comparó la
daunorubicina con la idarubicina (ambas administradas con citarabina y
etopósido) se observó una tendencia en favor de la idarrubicina, pero el
pequeño beneficio de ésta en términos de la tasa de remisión y la supervivencia
sin complicaciones no fue estadísticamente significativo.[5] De manera similar,
estudios en los cuales se han comparado la idarrubicina y la daunorrubicina en
adultos con LMA no han arrojado datos probatorios claros de que la idarrubicina sea más
eficaz que la daunorrubicina.[2] Ante la falta de datos convincentes que
otra antraciclina produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando
se administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina sigue siendo
la antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de inducción en los niños con
LMA.
La intensidad de tratamiento de inducción influye en el resultado general de la
terapia. El estudio CCG 2891 demostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (cursos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de sólo seis
días) resultó en una mejor supervivencia sin complicaciones que el tratamiento de
inducción regulado estándar (cursos de cuatro días de tratamiento separados por
intervalos de dos o más semanas).[3] El grupo MRC ha intensificado el tratamiento
de inducción prolongando la duración del tratamiento con citarabina a diéz días.[1]
Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de
dosis altas de citarabina. Si bien los estudios en adultos de edad mediana
indican que la intensificación del tratamiento de inducción con dosis alta de citarabina en
(2-3 gm/m2/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con el uso de citarabina en
dosis estándar,[6,7] no se pudo observar un beneficio del uso de citarabina en
dosis alta comparada con la dosis estándar en niños (con una dosis de citarabina
de 1 gm/m2 administrada dos veces al día durante siete días combinada con
daunorrubicina y tioguanina).[8]
No se han realizado estudios aleatorios para evaluar el efecto de los factores de
crecimiento hematopoyéticos durante el tratamiento de inducción en pacientes
pediátricos con LMA, por lo que los posibles beneficios de estos fármacos en los
niños con LMA tienen que extrapolarse de las experiencias obtenidas en adultos.
El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de
las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el factor estimulante de las
colonias de granulocitos (G-CSF) durante el tratamiento de inducción en la LMA se
ha evaluado en numerosos estudios controlados con placebo con el propósito de
reducir los efectos tóxicos relacionados con la mielosupresión prolongada.[9] El
tratamiento con factores hematopoyéticos de crecimiento suele comenzar al cabo de
uno o dos días de terminada la terapia citotóxica y se continúa hasta la
recuperación de los granulocitos. Se ha observado una reducción de varios días en
la duración de la neutropenia con el uso bien sea de G-CSF o de GM-CSF.[9] La
mayoría, pero no todos, de los estudios aleatorios mostró reducciones
estadísticamente significativas en la duración de la hospitalización y el uso de
antibióticos en pacientes que recibieron factores de crecimiento
hematopoyéticos.[9] No obstante, rara vez se han observado efectos
significativos sobre la mortalidad relacionada con el tratamiento o sobre la supervivencia general.[9]
Profilaxis del sistema nervioso central
Si bien la presencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del
diagnóstico (por ejemplo, la existencia de signos clínicos neurológicos o células
leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado)
es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de
los niños, la reducción en la supervivencia global directamente atribuible al
compromiso del SNC en la actualidad es menos usual en la LMA infantil. Este
hallazgo quizás guarda relación tanto con las más altas dosis de quimioterapia
que se usan en la LMA (que pueden atravesar la barrera hematoencefálica) como con
el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se ha puesto
eficazmente bajo control a largo plazo como sí ha ocurrido con la LLA. Los niños
con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la más alta incidencia de leucemia del SNC
(en especial aquellos que tienen aberraciones cromosómicas de tipo inv 16 o
11q23). En la actualidad se ha incorporado el uso de alguna forma de tratamiento
del SNC (quimioterapia intratecal con o sin irradiación craneal) a la mayor parte
de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera como una
parte estándar de la terapia de esta enfermedad.[10]
Leucemia promielocítica aguda
La LPA es un subtipo diferente de LMA y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. La anormalidad cromosómica característica que se asocia con la LPA es la t(15;17). Este desplazamiento afecta un punto crítico que comprende el receptor de ácido retinoico y que produce la proteína de fusión PML-RARalfa.[11] Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza poruna coagulopatía profunda que suele estar presente al momento del diagnóstico.[12] La mortalidad durante la inducción a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación FAB. A causa de la incidencia sumamente baja de
enfermedad del SNC en los pacientes con LPA, no es necesario utilizar una
punción lumbar al momento del diagnóstico y tampoco lo es administrarles la
quimioterapia intratecal profiláctica. Los estudios han mostrado que la ausencia
de la expresión quimérica transcrita RNA de PML-RARalfa al final de la terapia, detectada por medio del
monitoreo con la prueba RT-PCR, pronostica un riesgo bajo de recidiva.[13-15]
Las células leucémicas de los pacientes con LPA tienen una especial sensibilidad
a los efectos inductores de diferenciación del ácido retinoico todo-trans (ATRA).
La enorme eficacia del ATRA en el tratamiento de la LPA depende de la
capacidad que tienen las dosis farmacológicas de ATRA de superar la represión de
la emisión de señales causada por la proteína de fusión PML RARalfa a
concentraciones fisiológicas de ATRA. El restablecimiento de la emisión de
señales posibilita la diferenciación de las células de la LPA y luego la
apoptosis posmaduración.[16] La mayoría de los pacientes con LPA alcanza la
remisión completa con el tratamiento con ATRA, si bien no es curativo como la monoterapia.[17,18] En una serie de ensayos
clínicos aleatorios se ha definido el beneficio que conlleva combinar el ATRA con
quimioterapia durante el tratamiento de inducción, así como la útilidad de
ATRA como terapia de mantenimiento.[19-21] Con el ácido transretinoico y
quimioterapia, las tasas de supervivencia a dos años de los pacientes con LPA han
mejorado de cerca de 40% a entre 50% y 70% aproximadamente.[19,21,22] El tratamiento de inducción utilizado
en el ensayo nacional actual en niños y adultos con LPA emplea el ATRA con dosis
estándar de citarabina y daunorrubicina, y el tratamiento de consolidación se
hace con ATRA y daunorrubicina.[23]
Existe una variante poco frecuente de la LPA que se asocia con la t(11;17) y que
da lugar a la producción de la proteína de fusión PLZR-RARalfa. Esta variante no
responde bien al ATRA y su pronóstico es más desfavorable que el de la LPA con
t(15;17).[24-26]
El trióxido de arsénico es un fármaco activo en pacientes que tienen LPA recurrente, quienes alcanzan la remisión en el orden del 70% al 90% al cabo del tratamiento con este fármaco.[27,28] La información existente sobre el uso de trióxido de arsénico en niños es limitada, aunque los informes publicados indican que los niños con LPA tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[27,29] Dado que el trióxido de arsénico prolonga el intervalo Q-T, lo cual podría producir arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de pointes),[30] es esencial vigilar atentamente los electrolitos en los pacientes que reciben este fármaco y mantener los valores de potasio y de magnesio en valores medios del rango normal.[31] La toxina anti-CD33 de anticuerpo monoclonal-conjugado se ha utilizado en combinación con ATRA en un número pequeño de adultos con LPA de bajo riesgo.[32] Este enfoque necesita ser analizado en mayor profundidad antes de concluir que es tan efectivo como los regímenes utilizados en la actualidad.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica:
CALGB organizó un estudio aleatorio de fase III entre grupos, CALGB-C9710 en el
cual todos los pacientes reciben ATRA y quimioterapia de forma concurrente
durante las fases de inducción y consolidación del tratamiento y también reciben
ATRA como terapia de mantenimiento. La mitad de los pacientes de 15 años de edad o mayores
reciben dos cursos adicionales de trióxido de arsénico durante la fase de
inducción con el objeto de evaluar el papel que desempeña esta sustancia en los
pacientes con LPA recientemente diagnosticada. Los niños menores de 8 años no
reciben trióxido de arsénico. Durante la fase de mantenimiento los pacientes se
distribuyen al azar para recibir bien sea ATRA solo o bien ATRA más 6-
mercaptopurina diariamente y metotrexato semanalmente.[23]
Niños con síndrome de Down
Los niños con síndrome de Down son más vulnerables a padecer una leucemia, en
especial el subtipo M7 y el síndrome mielodisplásico. La leucemia es curable en la mayoría de los niños
con LMA y síndrome de Down.[33] El tratamiento
apropiado en estos niños es menos intensivo que la terapia actual para la LMA y no se indica el
trasplante de médula ósea en la primera remisión.[34]
El enfermedad mieloproliferativa transitoria (EMT) afecta primordialmente a pacientes con síndrome de Down durante el período
neonatal. Se caracteriza por una proliferación incontrolada de mieloblastos.
Estos blastos suelen ser de origen megacariocítico con grados variables de
diferenciación y son de naturaleza clonal. No se cuenta con información referente a la
presentación y la evolución natural de esta entidad. La EMT se diferencia
de la LMA congénita ante todo en virtud de su resolución espontánea. Por ello se
trata sólo con medidas de sostén exclusivamente durante los primeros meses de vida.[35] Opciones de tratamiento en evaluación clínica:
El Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (COG, por sus siglas en inglés) está estudiando
el tratamiento de los niños con síndrome de Down. Este estudio analiza la
eficacia de la quimioterapia en dosis reducidas para los pacientes con síndrome
de Down y diagnóstico de LMA o SMD. El objetivo es mantener o mejorar los
excelentes resultados que se obtienen en la actualidad pero con menos efectos
tardíos. El segundo objetivo es aumentar la base de conocimientos sobre la
historia natural de la EMT y facilitar las investigaciones epidemiológicas de la
leucemia en el síndrome de Down.
Síndromes mielodisplásicos
En algunos estudios se ha intentado clasificar y analizar de forma
retrospectiva los resultados obtenidos en niños con SMD [36,37] pero se trata de un tema que
sigue siendo problemático. La clasificación FAB del SMD en adultos ayuda solo parcialmente a la categorización de los niños con SMD. Presentan los subtipos
(FAB) de anemia refractaris(AR), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T). Los síndromes
relacionados de LMMJ y la monosomia 7 infantil también se clasifican como
SMD pero lserán examinados más adelante. El tratamiento óptimo de los SMD en la
infancia es objeto de debate. El ensayo CCG 2891, al cual se incorporaron
pacientes desde 1989 hasta 1995, incluyó niños con SMD.[38] Se inscribieron 77
pacientes con AR (2), AREB (33), AREB-T (26) o LMA con SMD previo (16)
se asignaron de forma aleatoria para recibir tratamiento de
inducción estándar o intensamente regulado; más adelante se incluyeron en el
programa de trasplante alógeno de médula ósea si tenían un donante emparentado apropiado, o bien se asignaron al azar para recibir trasplante autólogo de médula o
quimioterapia. Los pacientes con AR/AREB tuvieron una tasa de remisión baja de
45%, en tanto que en los pacientes con AREB-T (69%) o LMA con antecedente de SMD (81%)
fueron similares a las de los de LMA de novo (77%). La supervivencia a seis años
fue baja en los pacientes con AR/AREB (28%) y AREB-T (30%). Los pacientes con LMA
y antecedente de SMD tuvieron un resultado similar a los pacientes con LMA de novo (50%
de supervivencia frente a 45%). El trasplante alógeno de médula ósea pareció mejorar la
supervivencia en un nivel marginal de significancia (p=0,08). Al partir del
análisis de los datos y la bibliografía, los autores concluyen que a los niños con
antecedente de SMD que padecen una LMA (excepto aquellos con deleción cromosoma -7) y muchos de los
niños con AREB-T tienen un desenlace con terapia para LMA en el momento del diagnóstico comparable al de los pacientes con LMA. En el caso de los pacientes que alcanzan
la remisión y no tienen un donante emparentado compatible, no queda claro si el
tratamiento óptimo es la continuación de la quimioterapia radical o el trasplante
de células madre de un donante alternativo.[38] Los niños con AR/ AREB no
responden al tratamiento de inducción de la LMA igual de bien que los pacientes
con LMA. Dado que las tasas de fracaso después del trasplante de médula ósea son
más bajas en este grupo cuando se trata en el momento del diagnóstico, hay que
considerar seriamente este tratamiento, en especial cuando no hay un donante
emparentado compatible con 5/6 o 6/6 pareado disponible. Se desconoce el tratamiento
óptimo para los pacientes con AR/AREB sin donantes emparentados compatibles. Algunos de estos
pacientes no necesitan tratamiento durante años y el curso de su enfermedad es
indolente. Sin embargo, se pueden considerar las formas alternativas de
trasplante de médula ósea en las cuales se usan donantes no emparentados compatibles o
quizás sangre de cordón umbilical a manera de exploración cuando se requiere el
tratamiento, casi siempre cuando se desarrolla una citopenia grave. Un análisis
de 37 niños con SMD tratados con los protocolos 83, 87 y 93 de AML-BFM confirmó la
respuesta de inducción de 74% para los pacientes con AREB-T y concluyó que el
trasplante era beneficioso.[39]
Leucemia mielomonocítica juvenil
Históricamente, más de 90% de los pacientes con leucemia mielomonocítica juvenil
fallecían pese al uso de la quimioterapia.[40] Los pacientes parecían seguir tres
cursos clínicos diferentes: 1) enfermedad rápidamente progresiva con
fallecimiento en corto tiempo; 2) enfermedad transitoriamente estable seguida de
avance y muerte y 3) mejoría clínica que duraba hasta nueve años antes del avance de
la enfermedad o, en pocas ocasiones, supervivencia a largo plazo. Una revisión
retrospectiva más reciente hecha en el Reino Unido describió 31 niños (19 LMMJ;
12 monosomía 7[Mo 7]) en quienes se administraron quimioterapia (no intensiva e intensiva) y
tratamiento de ablación medular con reconstitución de la médula de un hermano o
un donante no relacionado, con HLA compatible. La
tasa de supervivencia proyectada a cinco años fue de 5% en pacientes con LMMJ y de 40%
en pacientes con Mo 7.[36]
En un estudio piloto se evaluaron doce pacientes con LMMJ con el empleo de ácido cis-retinoico (AC-R).[41]
Las siguientes fueron las respuestas de diéz pacientes evaluables: dos respuestas completas, tres respuestas parciales, una
respuesta mínima, cuatro enfermedades progresivas. La toxicidad fue mínima. Las respuestas fueron relativamente lentas y
la mayoría de los niños que padecían una enfermedad progresiva respondieron al cabo
de unas pocas semanas de tratamiento con AC-R.
El trasplante parece ofrecer la mejor posibilidad de curación en la LMMJ.[38,42,43]
A continuación se resumen los resultados observados en 91 pacientes con LMMJ
tratados con trasplante en 16 informes diferentes: 38 pacientes (41%) seguían con
vida al momento de la notificación, incluidos 30 de los 60 (50%) pacientes que
recibieron injerto de donantes emparentados con HLA compatibles o con un antígeno no
compatible, 2 de 12 (17%) con donantes no compatibles y 6 de 19 (32%) con donantes
no emparentados compatibles.[44]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica: COG(#P9920): ventana de evaluación fase II del
inhibidor de la farnesil transferasa (R115777) seguida de ácido 13-cis-retinoico,
citosina, arabinósido y fludarabina más trasplante de células madre
hematopoyéticas en niños con LMMJ.
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