Información general
Clasificación celular

Clasificación FAB de la leucemia mieloide aguda infantil Evaluación histoquímica Evaluación citogenética y anomalías moleculares Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil

Información sobre los estadios

Sin tratamiento En remisión

Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Leucemia mieloide aguda infantil/otras malignidades mieloides no tratadas

Quimioterapia de inducción para la leucemia mielógena aguda Profilaxis del sistema nervioso central Leucemia promielocítica aguda Niños con síndrome de Down Síndromes mielodisplásicos Leucemia mielomonocítica juvenil

Leucemia mieloide aguda infantil en remisión

Tratamiento posterior a la remisión

Leucemia mieloide aguda infantil recurrente
Modificaciones a este sumario (06/15/2004)
Información adicional

Información general

Este sumario informativo sobre el tratamiento del cáncer, provee un compendio que abarca tanto el pronóstico y diagnóstico como la clasificación y tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (LMA) y otras malignidades mieloides de la infancia.

El Instituto Nacional del Cáncer provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general. Estos sumarios son periódicamente actualizados conforme a las más recientes investigaciones y descubrimientos publicados en la literatura especializada por un Consejo editorial conformado por especialistas en oncología y pediatría. La información contenida en este enlace está en inglés.

El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptima. Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre el Cuidado médico de apoyo.

Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineados por la Academia Estadounidense de Pediatría.[1] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan acabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de terapias curativas para el cáncer infantil, se ha logrado a través de ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés).

La LMA es el tipo más común de enfermedad maligna mieloide que se presenta en la infancia. Entre 75% y 85% de los niños que la padecen logran una remisión completa luego de recibir la quimioterapia de inducción adecuada. Los niños con LMA recientemente diagnosticada tienen una tasa de supervivencia a 5 años sin complicaciones que se aproxima al 50%.[2-4] El factor pronóstico más constante en todos los estudios de LMA en niños es el recuento de leucocitos en el momento del diagnóstico. Los niños que se someten a un recuento de leucocitos superior a 100,000/mm³ tienen un pronóstico precario. En varios estudios los subtipos M4 y M5 de la Clasificación Franco-americano-británica (FAB), los recuentos de leucocitos superiores a 20,000/ml³ y que requieren más de un ciclo para alcanzar la remisión, pronostican una remisión de corta duración.[5,6] Las características citogénicas y moleculares se relacionan también con el pronóstico y se analizan en la sección Evaluación citogénica y anomalías moleculares, de este sumario.

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de LMA y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. La anormalidad cromosómica característica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Esta translocación afecta un punto crítico que comprende el receptor de ácido retinoico y que produce la proteína de fusión PML-RARalfa.[7] Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por una coagulopatía profunda que suele estar presente al momento del diagnóstico.[8] La mortalidad durante la inducción a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otras de la clasificación.

Los niños con síndrome de Down son más vulnerables a padecer leucemia con una razón de LLA a LMA típica en el caso de la leucemia aguda infantil, excepto durante los primeros tres años de vida cuando predomina la LMA (especialmente la M7).[9] Los recién nacidos con síndrome de Down pueden manifestar un síndrome mieloproliferativo transitorio (SMT). Este trastorno se parece a la LMA congénita pero mejora espontáneamente en el curso de cuatro a seis semanas. Los estudios retrospectivos indican que 30% de los lactantes con síndrome de Down y SMT padecerán LMA antes de los tres años de edad.[10] Curiosamente la leucemia, se cura en la mayoría de los niños con síndrome de Down y LMA.[11] El tratamiento apropiado para estos niños es menos intensivo que la terapia actual de la LMA y no se indica el trasplante de médula ósea en la primera remisión. El resultado del tratamiento es muy deficiente en pacientes con LMA M7 sin síndrome de Down.[2,12,13]

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) representan un grupo heterogéneo de trastornos de la hematopoyesis que resulta en grados variables de pancitopenia y a menudo LMA. En los adultos los síndromes mielodisplásicos han sido clasificados en categorías diferentes por el grupo FAB.[14] La clasificación de los SMD del grupo FAB no se aplica adecuadamente a los síndromes que se presentan en los niños. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado un esquema modificado de clasificación para los SMD. Anteriormente los SMD se clasificaban como aquellos que tenían menos de 30% de blastos. La OMS ha modificado esta clasificación a menos de 20% de blastos.[15] El tratamiento óptimo de los síndromes mielodisplásicos en la infancia no se ha estudiado a fondo en ensayos.

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), antes denominada leucemia mieloide crónica juvenil (LMCJ), es una enfermedad hematopoyética maligna poco frecuente en la infancia a la cual corresponde menos del 1% de todas las leucemias infantiles.[16] Numerosas características clínicas y de laboratorio diferencian a la LMMJ de la leucemia mieloide crónica de tipo adulto, una enfermedad observada solo ocasionalmente en niños. Además del trasplante de células madre hematopoyéticas, son pocos los tratamientos que han logrado supervivencia de larga duración en esta enfermedad.[17,18] Los niños con neurofibromatosis 1(NF1) y síndrome de Noonans son muy vulnerables a la LMMJ [19,20] y hasta 14% de los casos se presentan en niños que tienen NF1.[21]

El sarcoma granulocítico (SG) (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de la leucemia. En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el antigüo Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (CCG, por sus siglas en inglés), <1% de los pacientes presentaban SG aislado y 11% padecían SG y enfermedad de la médula ósea al momento del diagnóstico.[22] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, debe recibir tratamiento como si presentase enfermedad sistémica. Los pacientes con SG aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento con terapia para LMA. Para los pacientes que padecen SG además de compromiso de la médula ósea, el desenlace cuando la enfermedad se limita a la piel es peor que cuando no se tiene SG. Los pacientes con LMA que compromete sitios además de la piel (por ejemplo, la órbita, la cabeza y el cuello) tienen un pronóstico similar al de los pacientes con leucemia medular solamente. Muchos de estos pacientes tienen t(8;21) con mieloblastomas orbitales. El uso de radioterapia no mejora la supervivencia de los pacientes con SG.[22]

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Clasificación celular

Clasificación FAB de la leucemia mieloide aguda infantil

El sistema más amplio de clasificación morfológica e histoquímica de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue el desarrollado por el Grupo de Cooperación de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña (FAB).[1-4] Este sistema clasifica la LMA en los siguiente subtipos principales:

• M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación localizada.[5,6]  [Nota: El reconocimiento de la LMA M0 requiere de reactividad bien sea con el anticuerpo monoclonal CD13 o CD33 o bien con la expresión de la mieloperoxidasa (MPO) por inmunohistoquímica. La clasificación de M0 supone que los blastos leucémicos no muestran características morfológicas o histoquímicas de LMA o de leucemia linfocítica aguda (LLA).]



• M1: leucemia mieloblástica aguda sin maduración.



• M2: leucemia mieloblástica aguda con maduración.



• M3: leucemia promielocítica aguda (LProA o LPA con translocación 15;17). [Nota: La identificación de este subtipo es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la inducción es elevado y el tratamiento apropiado es diferente.] (Para mayor información, consultar las secciones sobre Citogenética y Tratamiento).



• M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).



• M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).



• M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).



• M5b: LMoA con diferenciación.



• M6: eritroleucemia aguda.



• M7: leucemia megacariocítica aguda. [Nota: El diagnóstico del tipo M7 puede ser difícil sin el uso de citometría de flujo porque los blastos se confunden morfológicamente con linfoblastos. Habitualmente los blastos muestran ampollas citoplásmicas. La aspiración de la médula ósea se dificulta a causa de la mielofibrosis, y es útil realizar una biopsia de médula con tinción de reticulina.]

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Entre 50% y 60% de los niños con LMA se clasifican según los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los niños menores de 2 años con LMA tienen un subtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotóxica entre los niños con los diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. El subtipo M3 del FAB, es una excepción dado que en la mayoría de los niños con LMA se logra la remisión y la curación con ácido transretinoico más quimioterapia.

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar los dos tipos de leucemia aguda. Se deben realizar tinciones histoquímicas especiales en especimenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda a fin de confirmar el diagnóstico. Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, PAS, negro de Sudán (Sudan Black B) y esterasa. En casi todos los casos el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante).

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el diagnóstico de la leucemia deben emplearse varios anticuerpos monoclonales "específicos según el lineaje" que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto con una batería de marcadores específicos del lineaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje mixto o bifenotípicas o biclonales. Varias designaciones de agrupamientos considerados en la actualidad como relativamente específicos al lineaje para la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIB/IIIA), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados al lineaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 están presentes en 10% a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de lineaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20% a 40% de los casos de LMA.[7-9] La expresión de antígenos linfoides relacionados a las células de LMA es relativamente frecuente pero carece de significado para el pronóstico.[7,8]

La inmunofenotipificación es útil también para ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75% a 80% de las LMA pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se ha observado que los casos de LPA en los cuales está presente el PML-RARalfa expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[10] La determinación de la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[11]

En los niños con LMA deben realizarse análisis cromosómicos porque son importantes marcadores de diagnóstico y de pronóstico.[12] Se han identificado anormalidades cromosómicas clonales en los blastos de cerca del 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t(8;21) con M2, t(15;17) con M3, inv 16 con M4 Eo, anomalías 11q23 con M4 y M5, t(1;22) con M7). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) es interrumpido por cada una de estas anomalías.

Con las sondas moleculares y técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [FISH, por sus siglas en inglés]) se pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[13] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética habitual. La presencia del cromosoma Filadelfia en los niños con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se ha transformado en una LMA y en lugar de una LMA de novo.

Las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes comprenden:

• LMA con t(8;21): En leucemias con t(8;21), el gen de la LMA 1 (RUNX1, CBFA2) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen ETO en el cromosoma 8. El desplazamiento de t(8;21) se relaciona con el subtipo M2 según FAB y con los sarcomas granulocíticos.[14,15] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA.[12,16] La mayoría de los estudios recientes describen un mejor resultado para los niños con LMA con t(8;21) que el resultado medio para todos los niños con LMA.[12,17-19]



• LMA con inv(16): En las leucemias con inv(16), el gen de la CBFb en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. El desplazamiento de inv(16) se relaciona con el subtipo M4E0 de FAB.[20] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niños con LMA.[12,17-19]



• LMA con t(15;17): La LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciantes del ácido transretinoico. El desplazamiento t(15;17) resulta en la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor alfa del ácido retinoico y la LPM.[21] Otros desplazamientos mucho menos comunes del receptor alfa del ácido retinoico pueden producir LPA también (por ejemplo, t(11;17) con el gen PLZF.[22] La identificación de casos con la t(11;17) es importante por su sensibilidad disminuida al ácido transretinoico.[21,22]



• LMA con reordenamientos del gen MLL: Los desplazamientos de las bandas cromosómicas 11q23 con el gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina,[23] se relacionan con diferenciación monocítica (M4 y M5 de FAB) y en general tienen un pronóstico desfavorable.[24,25] Una excepción a la significancia del pronóstico precario de los desplazamientos en la banda cromosómica 11q23 es en el caso de niños con t(9;11) en quienes el gen MLL está fusionado con el gen AF9. En algunos informes, el resultado ha sido favorable para los niños cuyas células leucémicas tienen t(9;11),[19,25,26] si bien no se ha observado desenlace favorable en otras series.[18]

  Se ha informado que el desplazamiento t(10;11) define un grupo de grupo de riesgo especialmente alto a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).[27] Algunos casos con el desplazamiento t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10 (MLLT10) en el cromosoma 10, y la mayoría de estos casos tienen el subtipo M5 de FAB.[28] La LMA con t(10;11) también puede presentar fusión del gen CALM en el cromosoma 11 con el gen AF10.[29] Sobre la base del número limitado de casos notificados, el pronóstico es precario para los casos con t(10;11) independientemente de la fusión de genes.[30]




• Otras anomalías cromosómicas desfavorables: Las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico más precario en adultos con LMA son las que se relacionan con el cromosoma 7 (monosomia 7 y del(7q)), cromosoma 5 (monosomia 5 y del(5q)) y el brazo largo del cromosoma 3 (inv(3)(q21;q26)) o t(3;3)(q21;q26)).[12,16] Estos subgrupos citogenéticos tienen también pronóstico precario en niños con LMA, si bien las anomalías del brazo extenso del cromosoma 3 son sumamente inusuales en niños con LMA.[16,31,32]



• LMA con t(1;22): El desplazamiento t(1;22) (p13;q13) se limita a la leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) y se presenta en un tercio de los casos de LMCA en niños.[33-35] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se manifiestan en lactantes y el desplazamiento es inusual en niños con síndrome de Down que padecen LCMA.[33,35] En leucemias con t(1;22), el gen OTT (RBM15) en el cromosoma 1 está fusionado con el gen MAL (MLK1) en el cromosoma 22.[36,37] En el número bajo notificado de niños, la presencia de la t(1;22) parece relacionarse con pronóstico precario, si bien se han observado supervivencias prolongadas con tratamientos intensivos.[35,38]



• LMA con mutaciones de FLT3: La mutación con duplicación en tándem interna (DET) de FLT3 parece relacionarse con pronóstico precario en adultos con LMA,[39] en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alta.[40,41] Las mutaciones DET de FLT3 ocurren también en casos de LMA pediátrica,[42-45] en adultos y, aparentemente, tienen pronóstico precario en niños con LMA.[42-45] La frecuencia de las mutaciones DET de FLT3 en niños parece ser inferior a la observada en adultos, especialmente para los niños menores de 10 años de edad, en quienes 5% al 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos).[44,45] Se han identificado también las mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niños con LMA,[40,44,46] si bien no se ha definido claramente la significancia clínica de estas mutaciones. Las mutaciones DEL de FLT3 y activadoras se manifiestan en 30% a 40% de los niños y de los adultos con LPA.[43,47,48] La mutación DEL de FLT3 se relaciona claramente con la variante microgranular (M3v) y con la hiperleucocitosis.[43] Aún no se ha establecido si las mutaciones de FLT3 entrañan un pronóstico más precario en pacientes con LPA tratados con terapia moderna que incluye ácido transretinóico total.[47,48]



• Mutaciones de GATA-1: Las mutaciones de GATA-1 ocurren en la mayoría, sino en todos, los niños con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria (EMT) o LMCA.[49-52] GATA-1 es un factor de transcripción necesario para el crecimiento normal de las células eritroides, los megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[53] Las mutaciones de GATA-1 no se observan en niños que no padecen el síndrome de Down con LMCA y tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia.[51,52]

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplica íntegramente a los niños.[54,55] En adultos los SMD se dividen en varias categorías diferentes según la presencia de mielodisplasia, tipos de citopenia, anomalías cromosómicas específicas y el porcentaje de mieloblastos.[55-58]

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos. Los principales cambios de la OMS incluyen:

• Los casos con 20% a 29% de blastos deberían llamarse LMA, eliminando así la anemia refractaria con exceso de blastos en la transformación (AREB-T).



• RAEB se divide ahora en RAEB-1 (5%-9% médula ósea de blastos) y RAEB-2 (10%-19% de blastos de la médula ósea).



• La displasia multilineal se destacará bajo anemia refractaria con sideroblastos anillados (ARS) o anemia refractaria (AR).



• La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) y la leucemia mielomonocítica proliferativa crónica (LMPC) se colocarán bajo SMD/TMP (trastornos mieloproliferativos).



• El SMD inclasificable incluirá mielofibrosis grave.



• El SMD relacionado con el (5q) aislado será una categoría separada.



• Monocitosis (menos de13,000 monocitos) se incorporará bajo los otros subtipos en lugar de una categoría separada.

La ARSA es poco frecuente en niños mientras que la AR y la AREB son más comunes. El nuevo esquema de clasificación de la OMS, incorpora un subgrupo inédito que incluye la LMMJ, (antes conocida como leucemia mieloide crónica juvenil), LMMC, y la leucemia mielógena crónica negativa al cromosoma Filadelfia (Ph -). Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásticas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos [60-62] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). El síndrome de la monosomia 7 infantil afecta a niños menores de 4 años de edad al momento del diagnóstico con cualquier tipo de mielodisplasia y monosomia 7. Esta entidad comparte muchas características con la LMMJ y puede mejor ser considerada como un subtipo de esta enfermedad. Los niños mayores con monosomía 7 y características de SMD deben clasificarse con el sistema FAB para SMD. Se ha propuesto un esquema de clasificación alternativo para niños.[55] Dicho esquema, denominado sistema CCC (para "categoría", "citología" y "citogenética"), deberá ser analizado en mayor detalle a fin de determinar su importancia en términos de manejo clínico y resultados.

La LMMJ, es una leucemia inusual a la cual corresponde menos de 1% de los casos de leucemia en la infancia.[60] La LMMJ se manifiesta a edad temprana, en promedio un año de edad y es más frecuente en los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas comunes en el momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez (64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%).[63] En niños que presentan los signos y síntomas clínicos sugestivos de LMMJ se requiere lo siguiente para el diagnóstico definitivo:[64]

Una característica distintiva de las células leucémicas de la LMMJ es su capacidad de proliferación espontánea in vitro sin la adición de estímulos exógenos, un rasgo derivado de la hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés).[65] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tienen anomalías citogenéticas detectables, una minoría muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea.[63] En ocasiones se ha considerado que los niños que padecen el síndrome mielodisplásico y monosomia 7 tienen el "Síndrome de la monosomia 7" que se define por una edad menor de 4 años y pérdida del cromosoma 7.[61,66] Sin embargo, los datos favorecen poco el concepto de que la monosomia 7 sea un síndrome aparte y en lugar de ellos indican que los niños que presentan rasgos clínicos de LMMJ se consideren con un trastorno independiente de la presencia o ausencia del cromosoma 7.[67]

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Información sobre los estadios

En la actualidad no se cuenta con ningún sistema de estadificación de la enfermedad que sea importante para la terapia o el pronóstico. La leucemia siempre está diseminada en el sistema hematopoyético al momento del diagnóstico, incluso en los niños que padecen leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos). Si estos niños no reciben quimioterapia sistémica, invariablemente se desarrolla LMA al cabo de meses o años. La LMA invade tejidos no hematopoyéticos como meninges, parénquima cerebral, testículos, ovarios o la piel (cutis leucémico). La leucemia extramedular es más frecuente en los bebés que en los niños mayores con LMA.[1]

La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de 20% de blastos en la médula ósea. Los blastos tienen las características morfológicas e histoquímicas de uno de los subtipos del Grupo franco-americano-británico (FAB) de LMA. También se diagnostica con una biopsia de un cloroma. Para los efectos del tratamiento, se debe considerar que los niños que tienen una t (8;21) y menos de 20% de blastos en la médula padecen LMA, en lugar de síndrome mielodisplásico (SMD).[2]

La remisión se define en los Estados Unidos de la siguiente manera: recuento de sangre periférica (recuento de leucocitos, diferencial y recuento de plaquetas) que se elevan a un nivel normal, médula ósea de celularidad levemente disminuida a normal con menos de 5% de blastos sin signos o síntomas clínicos de la enfermedad, como en el sistema nervioso central u otros sitios extramedulares. Lograr una médula hipoplásica suele ser el primer paso en la obtención de la remisión de esta enfermedad, excepción hecha de la M3 (leucemia promielocítica aguda o LPA); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de lograr la remisión en la LPA. Adicionalmente, la recuperación precoz de la médula en cualquiera de los subtipos de LMA puede ser difícil de diferenciar de la leucemia persistente; es imperativo establecer la correlación con los recuentos sanguíneos y el cuadro clínico (quizás también con la citogenética medular) para poder emitir un juicio definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la médula ósea en esta enfermedad. Si los hallazgos están en duda, deberá repetirse el aspirado de médula ósea en aproximadamente una semana.[1]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Muchos de los avances en la supervivencia de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se han logrado con el uso de nuevos tratamientos que han intentado mejorar el mejor tratamiento disponible.[1] La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente. Se esta trabajando en enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y terapias biológicamente dirigidas, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales.[2] El tratamiento óptimo de la LMA exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central, usualmente con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA pero hasta el momento no se ha demostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: 1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y 2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva y trasplante alógeno de médula ósea. Por ejemplo, en el ensayo actual (CCG-2961) del Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (CCG, por sus siglas en inglés) se usa el tratamiento de inducción seguido de dos cursos de quimioterapia, uno de los cuales se hace con dosis altas de citarabina.[3] Un régimen pediátrico para la LMA formulado por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido utiliza tres o cuatro cursos de quimioterapia al cabo de la quimioterapia de la inducción de remisión.[4,5]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA con la excepción de los protocolos del grupo de Berlín, Francfort y Munster (BFM). En niños con LMA que han recibido tratamientos radicales, el tratamiento de mantenimiento no parece ser significativo.[6] El tratamiento de la LMA suele asociarse con una mielosupresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (G-CSF, GM-CSF, por sus siglas en inglés) con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielosupresión grave pero no repercute en el resultado último.[7] Prácticamente todos los estudios aleatorios en adultos del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (G-CSF, GM-CSF) han demostrado una reducción significativa del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[8-11] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto sobre la mortalidad.[7]

A causa de la intensidad del tratamiento utilizado para los niños con LMA, es necesario que los niños con esta enfermedad sean atendidos por especialistas en oncología pediátrica y reciban el tratamiento en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de soporte (por ejemplo, para administrar transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas irradiadas, filtradas, o libres de citomegalovirus; para tratar las complicaciones infecciosas y para proporcionar un apoyo adecuado a nivel emocional y del desarrollo). En paralelo con las crecientes tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de la función cardiaca. También se indica realizar exámenes periódicos de las funciones renal y auditiva. Además, la irradiación corporal total que precede al trasplante de médula ósea incrementa el riesgo de falla del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea y formación de cataratas.[12]

Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.

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Leucemia mieloide aguda infantil/otras malignidades mieloides no tratadas

Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de una discusión más específica del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA), síndrome de Down, síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).

Los protocolos pediátricos contemporáneos eficaces para la LMA logran tasas de remisión completa de 75% a 90%.[1-3] De aquellos pacientes que no entran en remisión, alrededor de la mitad tiene leucemia resistente y la otra mitad muere a raíz de las complicaciones propias de la enfermedad o de su tratamiento. A fin de alcanzar una remisión completa suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una mielosupresión grave, la morbilidad y la mortalidad derivada de la aparición de infección o hemorragia durante el periodo de inducción pueden ser significativas.

Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con más frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina.[1-3] Por ejemplo, DCTER intensamente regulado Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (CCG) utiliza citarabina, daunorubicina, dexametasona, etopósido y tioguanina y se administra como dos tratamientos de cuatro días cada uno separados por un intervalo de seis días.[3] El grupo alemán de Berlín, Francfort y Munster (BFM) ha estudiado citarabina y daunorrubicina más etopósido (ADE) administrados en 8 días [2] y el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (MRC, por sus siglas en inglés) ha estudiado un régimen similar de ADE administrado durante 10 días.[1] El MRC también ha analizado la citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT).[1] En un estudio aleatorio en el que participaron niños y adultos y en el que se comparó etopósido o la tioguanina administrados con citarabina y daunorrubicina (por ejemplo, ADE frente a DAT) no se observó diferencia alguna entre el grupo que recibió tioguanina y el tratado con etopósido en cuanto a la tasa de remisión o la supervivencia libre de enfermedad.[4]

La daunorubicina es la antraciclina más empleada en los regímenes de inducción en niños con LMA es la daunorubicina,[1-3] aunque también se ha empleado idarubicina.[5] En un estudio aleatorio en niños con diagnóstico reciente de LMA en el cual se comparó la daunorubicina con la idarubicina (ambas administradas con citarabina y etopósido) se observó una tendencia en favor de la idarrubicina, pero el pequeño beneficio de ésta en términos de la tasa de remisión y la supervivencia sin complicaciones no fue estadísticamente significativo.[5] De manera similar, estudios en los cuales se han comparado la idarrubicina y la daunorrubicina en adultos con LMA no han arrojado datos probatorios claros de que la idarrubicina sea más eficaz que la daunorrubicina.[2] Ante la falta de datos convincentes que otra antraciclina produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina sigue siendo la antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de inducción en los niños con LMA.

La intensidad de tratamiento de inducción influye en el resultado general de la terapia. El estudio CCG 2891 demostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (cursos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de sólo seis días) resultó en una mejor supervivencia sin complicaciones que el tratamiento de inducción regulado estándar (cursos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de dos o más semanas).[3] El grupo MRC ha intensificado el tratamiento de inducción prolongando la duración del tratamiento con citarabina a diéz días.[1] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de dosis altas de citarabina. Si bien los estudios en adultos de edad mediana indican que la intensificación del tratamiento de inducción con dosis alta de citarabina en (2-3 gm/m²/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con el uso de citarabina en dosis estándar,[6,7] no se pudo observar un beneficio del uso de citarabina en dosis alta comparada con la dosis estándar en niños (con una dosis de citarabina de 1 gm/m² administrada dos veces al día durante siete días combinada con daunorrubicina y tioguanina).[8]

No se han realizado estudios aleatorios para evaluar el efecto de los factores de crecimiento hematopoyéticos durante el tratamiento de inducción en pacientes pediátricos con LMA, por lo que los posibles beneficios de estos fármacos en los niños con LMA tienen que extrapolarse de las experiencias obtenidas en adultos. El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) durante el tratamiento de inducción en la LMA se ha evaluado en numerosos estudios controlados con placebo con el propósito de reducir los efectos tóxicos relacionados con la mielosupresión prolongada.[9] El tratamiento con factores hematopoyéticos de crecimiento suele comenzar al cabo de uno o dos días de terminada la terapia citotóxica y se continúa hasta la recuperación de los granulocitos. Se ha observado una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de G-CSF o de GM-CSF.[9] La mayoría, pero no todos, de los estudios aleatorios mostró reducciones estadísticamente significativas en la duración de la hospitalización y el uso de antibióticos en pacientes que recibieron factores de crecimiento hematopoyéticos.[9] No obstante, rara vez se han observado efectos significativos sobre la mortalidad relacionada con el tratamiento o sobre la supervivencia general.[9]

Si bien la presencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico (por ejemplo, la existencia de signos clínicos neurológicos o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado) es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de los niños, la reducción en la supervivencia global directamente atribuible al compromiso del SNC en la actualidad es menos usual en la LMA infantil. Este hallazgo quizás guarda relación tanto con las más altas dosis de quimioterapia que se usan en la LMA (que pueden atravesar la barrera hematoencefálica) como con el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se ha puesto eficazmente bajo control a largo plazo como sí ha ocurrido con la LLA. Los niños con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la más alta incidencia de leucemia del SNC (en especial aquellos que tienen aberraciones cromosómicas de tipo inv 16 o 11q23). En la actualidad se ha incorporado el uso de alguna forma de tratamiento del SNC (quimioterapia intratecal con o sin irradiación craneal) a la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera como una parte estándar de la terapia de esta enfermedad.[10]

La LPA es un subtipo diferente de LMA y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. La anormalidad cromosómica característica que se asocia con la LPA es la t(15;17). Este desplazamiento afecta un punto crítico que comprende el receptor de ácido retinoico y que produce la proteína de fusión PML-RARalfa.[11] Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza poruna coagulopatía profunda que suele estar presente al momento del diagnóstico.[12] La mortalidad durante la inducción a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación FAB. A causa de la incidencia sumamente baja de enfermedad del SNC en los pacientes con LPA, no es necesario utilizar una punción lumbar al momento del diagnóstico y tampoco lo es administrarles la quimioterapia intratecal profiláctica. Los estudios han mostrado que la ausencia de la expresión quimérica transcrita RNA de PML-RARalfa al final de la terapia, detectada por medio del monitoreo con la prueba RT-PCR, pronostica un riesgo bajo de recidiva.[13-15]

Las células leucémicas de los pacientes con LPA tienen una especial sensibilidad a los efectos inductores de diferenciación del ácido retinoico todo-trans (ATRA). La enorme eficacia del ATRA en el tratamiento de la LPA depende de la capacidad que tienen las dosis farmacológicas de ATRA de superar la represión de la emisión de señales causada por la proteína de fusión PML RARalfa a concentraciones fisiológicas de ATRA. El restablecimiento de la emisión de señales posibilita la diferenciación de las células de la LPA y luego la apoptosis posmaduración.[16] La mayoría de los pacientes con LPA alcanza la remisión completa con el tratamiento con ATRA, si bien no es curativo como la monoterapia.[17,18] En una serie de ensayos clínicos aleatorios se ha definido el beneficio que conlleva combinar el ATRA con quimioterapia durante el tratamiento de inducción, así como la útilidad de ATRA como terapia de mantenimiento.[19-21] Con el ácido transretinoico y quimioterapia, las tasas de supervivencia a dos años de los pacientes con LPA han mejorado de cerca de 40% a entre 50% y 70% aproximadamente.[19,21,22] El tratamiento de inducción utilizado en el ensayo nacional actual en niños y adultos con LPA emplea el ATRA con dosis estándar de citarabina y daunorrubicina, y el tratamiento de consolidación se hace con ATRA y daunorrubicina.[23]

Existe una variante poco frecuente de la LPA que se asocia con la t(11;17) y que da lugar a la producción de la proteína de fusión PLZR-RARalfa. Esta variante no responde bien al ATRA y su pronóstico es más desfavorable que el de la LPA con t(15;17).[24-26]

El trióxido de arsénico es un fármaco activo en pacientes que tienen LPA recurrente, quienes alcanzan la remisión en el orden del 70% al 90% al cabo del tratamiento con este fármaco.[27,28] La información existente sobre el uso de trióxido de arsénico en niños es limitada, aunque los informes publicados indican que los niños con LPA tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[27,29] Dado que el trióxido de arsénico prolonga el intervalo Q-T, lo cual podría producir arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de pointes),[30] es esencial vigilar atentamente los electrolitos en los pacientes que reciben este fármaco y mantener los valores de potasio y de magnesio en valores medios del rango normal.[31] La toxina anti-CD33 de anticuerpo monoclonal-conjugado se ha utilizado en combinación con ATRA en un número pequeño de adultos con LPA de bajo riesgo.[32] Este enfoque necesita ser analizado en mayor profundidad antes de concluir que es tan efectivo como los regímenes utilizados en la actualidad.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

CALGB organizó un estudio aleatorio de fase III entre grupos, CALGB-C9710 en el cual todos los pacientes reciben ATRA y quimioterapia de forma concurrente durante las fases de inducción y consolidación del tratamiento y también reciben ATRA como terapia de mantenimiento. La mitad de los pacientes de 15 años de edad o mayores reciben dos cursos adicionales de trióxido de arsénico durante la fase de inducción con el objeto de evaluar el papel que desempeña esta sustancia en los pacientes con LPA recientemente diagnosticada. Los niños menores de 8 años no reciben trióxido de arsénico. Durante la fase de mantenimiento los pacientes se distribuyen al azar para recibir bien sea ATRA solo o bien ATRA más 6- mercaptopurina diariamente y metotrexato semanalmente.[23]

Los niños con síndrome de Down son más vulnerables a padecer una leucemia, en especial el subtipo M7 y el síndrome mielodisplásico. La leucemia es curable en la mayoría de los niños con LMA y síndrome de Down.[33] El tratamiento apropiado en estos niños es menos intensivo que la terapia actual para la LMA y no se indica el trasplante de médula ósea en la primera remisión.[34]

El enfermedad mieloproliferativa transitoria (EMT) afecta primordialmente a pacientes con síndrome de Down durante el período neonatal. Se caracteriza por una proliferación incontrolada de mieloblastos. Estos blastos suelen ser de origen megacariocítico con grados variables de diferenciación y son de naturaleza clonal. No se cuenta con información referente a la presentación y la evolución natural de esta entidad. La EMT se diferencia de la LMA congénita ante todo en virtud de su resolución espontánea. Por ello se trata sólo con medidas de sostén exclusivamente durante los primeros meses de vida.[35]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

El Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (COG, por sus siglas en inglés) está estudiando el tratamiento de los niños con síndrome de Down. Este estudio analiza la eficacia de la quimioterapia en dosis reducidas para los pacientes con síndrome de Down y diagnóstico de LMA o SMD. El objetivo es mantener o mejorar los excelentes resultados que se obtienen en la actualidad pero con menos efectos tardíos. El segundo objetivo es aumentar la base de conocimientos sobre la historia natural de la EMT y facilitar las investigaciones epidemiológicas de la leucemia en el síndrome de Down.

En algunos estudios se ha intentado clasificar y analizar de forma retrospectiva los resultados obtenidos en niños con SMD [36,37] pero se trata de un tema que sigue siendo problemático. La clasificación FAB del SMD en adultos ayuda solo parcialmente a la categorización de los niños con SMD. Presentan los subtipos (FAB) de anemia refractaris(AR), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T). Los síndromes relacionados de LMMJ y la monosomia 7 infantil también se clasifican como SMD pero lserán examinados más adelante. El tratamiento óptimo de los SMD en la infancia es objeto de debate. El ensayo CCG 2891, al cual se incorporaron pacientes desde 1989 hasta 1995, incluyó niños con SMD.[38] Se inscribieron 77 pacientes con AR (2), AREB (33), AREB-T (26) o LMA con SMD previo (16) se asignaron de forma aleatoria para recibir tratamiento de inducción estándar o intensamente regulado; más adelante se incluyeron en el programa de trasplante alógeno de médula ósea si tenían un donante emparentado apropiado, o bien se asignaron al azar para recibir trasplante autólogo de médula o quimioterapia. Los pacientes con AR/AREB tuvieron una tasa de remisión baja de 45%, en tanto que en los pacientes con AREB-T (69%) o LMA con antecedente de SMD (81%) fueron similares a las de los de LMA de novo (77%). La supervivencia a seis años fue baja en los pacientes con AR/AREB (28%) y AREB-T (30%). Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un resultado similar a los pacientes con LMA de novo (50% de supervivencia frente a 45%). El trasplante alógeno de médula ósea pareció mejorar la supervivencia en un nivel marginal de significancia (p=0,08). Al partir del análisis de los datos y la bibliografía, los autores concluyen que a los niños con antecedente de SMD que padecen una LMA (excepto aquellos con deleción cromosoma -7) y muchos de los niños con AREB-T tienen un desenlace con terapia para LMA en el momento del diagnóstico comparable al de los pacientes con LMA. En el caso de los pacientes que alcanzan la remisión y no tienen un donante emparentado compatible, no queda claro si el tratamiento óptimo es la continuación de la quimioterapia radical o el trasplante de células madre de un donante alternativo.[38] Los niños con AR/ AREB no responden al tratamiento de inducción de la LMA igual de bien que los pacientes con LMA. Dado que las tasas de fracaso después del trasplante de médula ósea son más bajas en este grupo cuando se trata en el momento del diagnóstico, hay que considerar seriamente este tratamiento, en especial cuando no hay un donante emparentado compatible con 5/6 o 6/6 pareado disponible. Se desconoce el tratamiento óptimo para los pacientes con AR/AREB sin donantes emparentados compatibles. Algunos de estos pacientes no necesitan tratamiento durante años y el curso de su enfermedad es indolente. Sin embargo, se pueden considerar las formas alternativas de trasplante de médula ósea en las cuales se usan donantes no emparentados compatibles o quizás sangre de cordón umbilical a manera de exploración cuando se requiere el tratamiento, casi siempre cuando se desarrolla una citopenia grave. Un análisis de 37 niños con SMD tratados con los protocolos 83, 87 y 93 de AML-BFM confirmó la respuesta de inducción de 74% para los pacientes con AREB-T y concluyó que el trasplante era beneficioso.[39]

Históricamente, más de 90% de los pacientes con leucemia mielomonocítica juvenil fallecían pese al uso de la quimioterapia.[40] Los pacientes parecían seguir tres cursos clínicos diferentes: 1) enfermedad rápidamente progresiva con fallecimiento en corto tiempo; 2) enfermedad transitoriamente estable seguida de avance y muerte y 3) mejoría clínica que duraba hasta nueve años antes del avance de la enfermedad o, en pocas ocasiones, supervivencia a largo plazo. Una revisión retrospectiva más reciente hecha en el Reino Unido describió 31 niños (19 LMMJ; 12 monosomía 7[Mo 7]) en quienes se administraron quimioterapia (no intensiva e intensiva) y tratamiento de ablación medular con reconstitución de la médula de un hermano o un donante no relacionado, con HLA compatible. La tasa de supervivencia proyectada a cinco años fue de 5% en pacientes con LMMJ y de 40% en pacientes con Mo 7.[36]

En un estudio piloto se evaluaron doce pacientes con LMMJ con el empleo de ácido cis-retinoico (AC-R).[41] Las siguientes fueron las respuestas de diéz pacientes evaluables: dos respuestas completas, tres respuestas parciales, una respuesta mínima, cuatro enfermedades progresivas. La toxicidad fue mínima. Las respuestas fueron relativamente lentas y la mayoría de los niños que padecían una enfermedad progresiva respondieron al cabo de unas pocas semanas de tratamiento con AC-R.

El trasplante parece ofrecer la mejor posibilidad de curación en la LMMJ.[38,42,43] A continuación se resumen los resultados observados en 91 pacientes con LMMJ tratados con trasplante en 16 informes diferentes: 38 pacientes (41%) seguían con vida al momento de la notificación, incluidos 30 de los 60 (50%) pacientes que recibieron injerto de donantes emparentados con HLA compatibles o con un antígeno no compatible, 2 de 12 (17%) con donantes no compatibles y 6 de 19 (32%) con donantes no emparentados compatibles.[44]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

COG(#P9920): ventana de evaluación fase II del inhibidor de la farnesil transferasa (R115777) seguida de ácido 13-cis-retinoico, citosina, arabinósido y fludarabina más trasplante de células madre hematopoyéticas en niños con LMMJ.

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29. Zhang P: The use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Biol Regul Homeost Agents 13 (4): 195-200, 1999 Oct-Dec.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Estey EH, Giles FJ, Beran M, et al.: Experience with gemtuzumab ozogamycin ("mylotarg") and all-trans retinoic acid in untreated acute promyelocytic leukemia. Blood 99 (11): 4222-4, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, et al.: Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down syndrome: Children's Cancer Group Studies 2861 and 2891. Blood 91 (2): 608-15, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
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35. Gamis AS, Hilden JM: Transient myeloproliferative disorder, a disorder with too few data and many unanswered questions: does it contain an important piece of the puzzle to understanding hematopoiesis and acute myelogenous leukemia? J Pediatr Hematol Oncol 24 (1): 2-5, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Passmore SJ, Hann IM, Stiller CA, et al.: Pediatric myelodysplasia: a study of 68 children and a new prognostic scoring system. Blood 85 (7): 1742-50, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Luna-Fineman S, Shannon KM, Atwater SK, et al.: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood: a study of 167 patients. Blood 93 (2): 459-66, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, et al.: Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 20 (2): 434-40, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Creutzig U, Bender-Götze C, Ritter J, et al.: The role of intensive AML-specific therapy in treatment of children with RAEB and RAEB-t. Leukemia 12 (5): 652-9, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Freedman MH, Estrov Z, Chan HS: Juvenile chronic myelogenous leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 10 (3): 261-7, 1988 Fall.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Castleberry RP, Emanuel PD, Zuckerman KS, et al.: A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 331 (25): 1680-4, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Sanders JE, Buckner CD, Thomas ED, et al.: Allogeneic marrow transplantation for children with juvenile chronic myelogenous leukemia. Blood 71 (4): 1144-6, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Bunin N, Saunders F, Leahey A, et al.: Alternative donor bone marrow transplantation for children with juvenile myelomonocytic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 21 (6): 479-85, 1999 Nov-Dec.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Aricò M, Biondi A, Pui CH: Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 90 (2): 479-88, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Leucemia mieloide aguda infantil en remisión

Tratamiento posterior a la remisión

Uno de los principales desafíos en el tratamiento de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es prolongar la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o con trasplante de médula ósea. En la práctica, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva después de que se logra la remisión, porque sólo un pequeño subgrupo tiene un donante emparentado compatible. Este tratamiento utiliza fármacos que se usaron en la inducción y suele incluir dosis altas decitarabina. Los estudios en adultos con LMA han demostrado que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora los resultados en comparación con la consolidación que se alcanza con un régimen de citarabina en dosis estándar.[1,2] No se han realizado realizado estudios aleatorios en niños para evaluar la contribución de dosis altas citarabina al tratamiento posterior a la remisión, pero los estudios en que se han empleado controles históricos indican que la consolidación con un régimen de este tipo mejora los resultados en comparación con lo observado en tratamientos de consolidación menos intensivos.[3-5] El número óptimo de cursos de terapia posremisión no resulta aún del todo claro.

Desde finales de los años setenta se ha evaluado el trasplante de médula ósea en la primera remisión. Ensayos recientes de trasplante en niños con LMA indican que más de 60% a 70% de los niños que tienen donantes compatibles disponibles y que se someten a trasplante alógeno de médula ósea durante su primera remisión experimentan remisiones a largo plazo.[6,7] Los ensayos de trasplante alógeno comparado con quimioterapia o trasplante autólogo han demostrado resultados superiores en pacientes que se asignaron a trasplante alogénico con base en la disponibilidad de un donante emparentado 6/6 o 5/6.[6-11] En el estudio MRC la diferencia (70% frente a 60%) no alcanzó significancia estadística pero los números de pacientes inscritos no le confirieron al estudio poder suficiente para demostrar esta diferencia.[7] Varios ensayos clínicos grandes de grupos comparativos de niños con LMA no han logrado demostrar la existencia de beneficios para el autotrasplante de médula ósea por encima de la quimioterapia intensiva.[6-8,10]

Han surgido dos enfoques para el uso de trasplante alógeno de médula ósea en la primera remisión. En el primero, los pacientes que tienen características pronósticas favorables al momento del diagnóstico sólo se someten a trasplante después de una recidiva.[12] El grupo de Berlín-Francfort-Munster (BFM) emplea una combinación de respuesta medular al día 15 (<5% blastos), y el subtipo del Grupo franco-americano-británico (FAB) (M1 y M2 con bastones de Auer, M3 o M4Eo) para definir un grupo de buen riesgo.[13] De manera parecida, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (MRC) ha identificado un grupo de pacientes de buen riesgo con una supervivencia a siete años después de una remisión total años de 78% y una supervivencia libre de enfermedad de 59%. Los pacientes de este grupo incluyen aquellos que tienen t(8;21), t(15;17), FAB M3, inv 16.[7] Esto muy probablemente identifica un grupo equivalente de pacientes incluidos en el grupo de riesgo estándar del BFM. El segundo enfoque es ofrecer trasplante alógeno de médula ósea a todos los pacientes que tienen un donante pariente compatible.[14] Los estudios del Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (COG) asignan a todos los pacientes que tienen donantes emparentados compatibles apropiados a trasplante de médula ósea. Cabe destacar que los pacientes con síndrome de Down con leucemia promielocítica aguda, (LPA) y FAB M3 o t(15;17) se tratan en un protocolo separado en el que no se indica trasplante de médula ósea en su primera remisión completa. No se ha definido de manera precisa el papel que desempeñan los trasplantes de donantes compatibles o donantes alternos (médula de una persona no emparentada o sangre de cordón umbilical) en la primera remisión de la LMA y se necesita el estudio adicional.[12,14,15]

Si bien la quimioterapia de mantenimiento se ha incorporado al tratamiento de la LMA pediátrica y sigue en uso en los estudios del grupo de BFM, no hay datos que demuestren que el tratamiento de mantenimiento administrado después del tratamiento intensivo posterior a la remisión prolongue de forma significativa la duración de la misma.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

• El COG está llevando a cabo un estudio piloto (AAML03P1) [16] que evalúa la factibilidad y la toxicidad de un régimen intensivo que utiliza una terapia basada en el MRC más el gemtuzumab ozogamicina (GMTZ, por sus siglas en inglés) como estrategia tanto para la inducción a la remisión como la consolidación de niños con LMA recién diagnosticada.  [Nota: Este ensayo excluye los niños con síndrome de Down o LPA.]

Bibliografía

1. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 331 (14): 896-903, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Cassileth PA, Lynch E, Hines JD, et al.: Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia. Blood 79 (8): 1924-30, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Wells RJ, Woods WG, Buckley JD, et al.: Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: a Childrens Cancer Group study. J Clin Oncol 12 (11): 2367-77, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Wells RJ, Woods WG, Lampkin BC, et al.: Impact of high-dose cytarabine and asparaginase intensification on childhood acute myeloid leukemia: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (3): 538-45, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al.: Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl J Med 334 (22): 1428-34, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Feig SA, Lampkin B, Nesbit ME, et al.: Outcome of BMT during first complete remission of AML: a comparison of two sequential studies by the Children's Cancer Group. Bone Marrow Transplant 12 (1): 65-71, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Amadori S, Testi AM, Aricò M, et al.: Prospective comparative study of bone marrow transplantation and postremission chemotherapy for childhood acute myelogenous leukemia. The Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Group. J Clin Oncol 11 (6): 1046-54, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Bleakley M, Lau L, Shaw PJ, et al.: Bone marrow transplantation for paediatric AML in first remission: a systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant 29 (10): 843-52, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Creutzig U, Reinhardt D: Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation?--a European view. Br J Haematol 118 (2): 365-77, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Idarubicin improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML: results of study AML-BFM 93. AML-BFM Study Group. Leukemia 15 (3): 348-54, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Chen AR, Alonzo TA, Woods WG, et al.: Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation?--an American view. Br J Haematol 118 (2): 378-84, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Burnett AK, Wheatley K, Goldstone AH, et al.: The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. Br J Haematol 118 (2): 385-400, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Franklin J, Children's Oncology Group: Phase II Pilot Study of Gemtuzumab Ozogamicin in Children With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Undergoing Intensive Remission Induction and Intensification Therapy, COG-AAML03P1, Clinical trial, Active.  [PDQ Clinical Trial]
    
    

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Leucemia mieloide aguda infantil recurrente

Aun a pesar de la inducción de una segunda remisión en cerca de la mitad de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) tratada con medicamentos similares a los empleados en el primer tratamiento de inducción, el pronóstico en los niños con LMA recurrente o progresiva suele ser malo.[1] Aproximadamente 50% a 60% de las recaídas se presentan dentro del primer año que sigue al diagnóstico y la gran mayoría se presenta dentro de los primeros cuatro años después de hecho el diagnóstico.[1] La vasta mayoría de las recaídas se presenta en la médula ósea, siendo bastante infrecuente la del sistema nervioso central .[1] La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta la posibilidad de lograr una segunda: los niños cuya primera remisión dura menos de un año tienen tasas de remisión sustancialmente más bajas que las de los niños cuya primera remisión dura más de un año (<50% frente a 70%-80%, respectivamente).[2,3] La supervivencia en los niños cuyas primeras remisiones son más cortas también es sustancialmente más baja (de alrededor de 10%) que la de los niños cuya primera remisión sobrepasa el año (cerca de 40%).[2,3]

Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción de remisión en niños con LMA recurrente por lo general han incluido dosis altas de citarabina administrada en combinación con otros fármacos, incluidas como mitoxantrona,[4] fludarabina más idarubicina [5,6] y L-asparaginasa.[7] Los regímenes con dosis estándar de citarabina que se han empleado en el estudio diéz de la LMA realizado por Consejo de Investigación Médica (MRC) en niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina más daunorubicina más etopósido o tioguanina) produjeron tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes con dosis altas de citarabina.[3]

En el caso de los niños con leucemia promielocítica aguda recurrente (LPA), debe considerarse el uso de trióxido de arsénico o regímenes con ácido transretinóico, dependiendo del tratamiento que se haya administrado durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es un fármaco activo en pacientes que tienen LPA recurrente, cuales alcanzan la remisión en el orden del 70% al 90% al cabo del tratamiento con este fármaco.[8,9] La información existente sobre el uso de trióxido de arsénico en niños es limitada, aunque los informes publicados indican que los niños con LPA tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[8,10] Dado que el trióxido de arsénico prolonga el intervalo Q-T lo cual podría producir arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de pointes),[11] es esencial vigilar atentamente los electrolitos en los pacientes que reciben este fármaco y mantener los valores de potasio y de magnesio en valores medios del rango normal.[12]

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento anterior así como de consideraciones individuales. Suele emplearse la quimioterapia de consolidación seguida de trasplante de células madre, aunque no hay datos definitivos sobre su contribución a la curación a largo plazo en los niños con LMA recurrente.[1] Se deben considerar los estudios clínicos con nuevos fármacos quimioterapéuticos o biológicos y programas novedosos para el trasplante de médula ósea (autólogo, con donante no relacionado compatible o no compatible, de sangre del cordón umbilical). Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés).

Bibliografía

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2. Stahnke K, Boos J, Bender-Götze C, et al.: Duration of first remission predicts remission rates and long-term survival in children with relapsed acute myelogenous leukemia. Leukemia 12 (10): 1534-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Webb DK, Wheatley K, Harrison G, et al.: Outcome for children with relapsed acute myeloid leukaemia following initial therapy in the Medical Research Council (MRC) AML 10 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 13 (1): 25-31, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Wells RJ, Adams MT, Alonzo TA, et al.: Mitoxantrone and cytarabine induction, high-dose cytarabine, and etoposide intensification for pediatric patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 2951. J Clin Oncol 21 (15): 2940-7, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Dinndorf PA, Avramis VI, Wiersma S, et al.: Phase I/II study of idarubicin given with continuous infusion fludarabine followed by continuous infusion cytarabine in children with acute leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 15 (8): 2780-5, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Fleischhack G, Hasan C, Graf N, et al.: IDA-FLAG (idarubicin, fludarabine, cytarabine, G-CSF), an effective remission-induction therapy for poor-prognosis AML of childhood prior to allogeneic or autologous bone marrow transplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol 102 (3): 647-55, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Capizzi RL, Davis R, Powell B, et al.: Synergy between high-dose cytarabine and asparaginase in the treatment of adults with refractory and relapsed acute myelogenous leukemia--a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 6 (3): 499-508, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, et al.: Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med 339 (19): 1341-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Niu C, Yan H, Yu T, et al.: Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 94 (10): 3315-24, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Zhang P: The use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Biol Regul Homeost Agents 13 (4): 195-200, 1999 Oct-Dec.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Modificaciones a este sumario (06/15/2004)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Sección sobre Información general

Se agregó contenido sobre el sarcoma granulocítico (se citó a Dusenberry et al.).

Sección sobre Clasificación celular

Se revisó extensamente esta sección.

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Información adicional

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