Nota: Algunas citas en esta sección son seguidas por niveles de prueba. El consejo editorial de PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a que juzgue la solidez de la prueba junto al informe de los resultados de la estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre Niveles de prueba).

El cáncer de la próstata en estadio IV se define por medio de los siguientes sistemas de estadificación:

• Clasificaciones TNM del Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés):
  • T4, N0, M0, cualquier G.
  • Cualquier T, N1, M0, cualquier G.
  • Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier G.
• Sistema de estadificación de Jewett: estadio D1 o D2.

La selección del tratamiento dependerá de la edad del paciente, enfermedades médicas coexistentes, síntomas y la presencia de metástasis distantes (más frecuentemente ósea) o sólo complicación de ganglio linfático regional. Los síntomas más comunes se originan en el tracto urinario o de las metástasis óseas. La paliación de los síntomas procedentes del tracto urinario por medio de resección transuretral o radioterapia, y de las metástasis óseas con radioterapia o terapia hormonal son una parte importante en el manejo de estos pacientes. Los bisfosfonatos están también bajo evaluación clínica para el manejo de las metástasis óseas.[1]

Información de tratamiento para pacientes en quienes la enfermedad tiene las siguientes clasificaciones:

• Clasificación TNM del AJCC:
  • T4, N0, M0, cualquier G.
  • Cualquier T, N1, M0, cualquier G.
• Sistema de estadificación de Jewett: D1.

La Agencia para la Política del Cuidado e Investigación de la Salud (AHCPR, por sus siglas en inglés) (ahora llamada Agency for Healthcare Research and Quality) ha mantenido una revisión sistemática de las pruebas disponibles sobre los ensayos clínicos aleatorios, llevados a cabo en su Centro de Evaluación Tecnológica, en los que se ha comparado la radioterapia versus radioterapia con supresión prolongada del andrógeno. Este centro es un Centro Práctico, basado en las pruebas de la Asociación Blue Cross and Blue Shield.[2] [Nivel de prueba: 1iiA] Algunos pacientes con tumores masivos T2b fueron incluidos en los grupos estudiados. El metaanálisis encontró una diferencia en la tasa de supervivencia a 5 años que favorecía a la radioterapia más supresión continua del andrógeno en comparación a la radioterapia sola (coeficiente de peligrosidad [CP]=0,631; 95% intervalo de confianza [CI]=0,479-0,831). Esta reducción en la mortalidad general, nos indica que la supresión del andrógeno adyuvante debe ser iniciada al momento de la radiación y continuada por varios años. Aún está por determinarse la duración óptima de la terapia y el asunto de la utilidad de la terapia hormonal neoadyuvante.

En un ensayo pequeño aleatorio llevado a cabo con 98 hombres que fueron sometidos a prostatectomía radical más linfadenoctomía pélvica y en quienes se encontró metástasis ganglional (en estadio T1-2 N1 M0), se comparó la terapia hormonal inmediata continua con el agonista hormona luteinizante liberadora de hormona (LHRH) goserelin o con orquiectomía, versus terapia diferida hasta que se documentara la evolución de la enfermedad.[3] [Nivel de prueba: 1iA];[4] Después de un seguimiento medio de 7,1 años, tanto la supervivencia general como la supervivencia específicamente relacionada con el cáncer prostático fueron superiores en el grupo de terapia adyuvante inmediata (P=0,02 y P=0,001, respectivamente). Al cabo de 100 meses la tasa de supervivencia en el grupo de terapia inmediata fue de alrededor de 80%, versus alrededor de 60% en el grupo de terapia diferida.

Información de tratamiento para pacientes en quienes la enfermedad tiene las siguientes clasificaciones:

• Clasificación TNM del AJCC: Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier G.
• Sistema de estadificación de Jewett: D2.

El tratamiento hormonal es el pilar de la terapia para el cáncer prostático metastásico distante (estadio D2). Rara vez se logra curación, si es que alguna vez sucede, no obstante se logran respuestas subjetivas u objetivas sorprendentes durante el tratamiento en la mayoría de los pacientes. Los resultados iniciales de un estudio al azar de tratamiento inmediato de hormonas (orquiectomía u hormona liberante análoga de la hormona luteinizante [LHRH, por sus siglas en inglés]) versus el tratamiento aplazado (esperando cuidadosamente con terapia hormonal en progresión) en hombres con cáncer de la próstata local avanzada o cáncer metastásico asintomáticos mostró una mejor supervivencia en general y supervivencia especifica del cáncer de la próstata con el tratamiento inmediato. La incidencia de fracturas patológica, compresión de la espina cordal y obstrucción de la uretra fueron también bajos en el tratamiento inmediato.[5] [Nivel de prueba: 1iiA]

En algunas series, las concentraciones pretratamiento del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) están inversamente correlacionados con duración sin evolución en pacientes con cáncer metastásico de la próstata que reciben terapia hormonal. Después que se instituye la terapia hormonal, la reducción del PSA a índices no apreciables, proporciona información referente a la duración del estado sin evolución. Sin embargo, no se puede predecir mucho una disminución de PSA menos de 80%.[6] La orquiectomía y los estrógenos producen resultados similares y la selección de un procedimiento u otro dependerá de la preferencia del paciente y de la morbilidad de los efectos secundarios que se esperan. Los estrógenos se relacionan con el desarrollo o la exacerbación de la enfermedad cardiovascular especialmente en dosis altas. El dietilbestrol (DES, por sus siglas en inglés) en una dosis de 1 mg/día no está relacionado con tan frecuentes complicaciones cardiovasculares como lo está con dosis más altas; sin embargo, el uso de DES ha disminuido debido a los efectos tóxicos cardiovasculares. El DES ya no se encuentra comercialmente disponible en los Estados Unidos. Las consecuencias psicológicas de una orquiectomía son objetables para muchos pacientes y muchos escogerían una terapia alternativa si fuera eficaz.[7] No hay indicación de que la orquiectomía y estrógenos combinados sean superiores a cualquiera de los dos tratamientos administrado por sí solo.[8]

Las estrategias que usan agonistas de hormona libradora de hormona luteinizante (LHRH) o antiandrógenos en pacientes con cáncer de la próstata en estadio IV, han producido una tasa similar de respuesta a tratamientos hormonales estándar.[9,10] En un ensayo aleatorio, se encontró que leuprolida el análogo de LHRH (1 mg subcutáneo al día) fue tan eficaz como el DES (3 mg por vía oral al día) en pacientes con cualquier T, cualquier N, M1, pero causó menos ginecomastia, náusea/vómitos y tromboembolismos.[11] En otros estudios aleatorios, se encontró que la goserelina (Zoladex) de reserva, análogo de LHRH, fue tan eficaz como la orquiectomía [12-14] o que DES en dosis de 3 mg al día.[10] Está disponible una preparación de reserva de leuprolida (Depo Lupron), que es terapéuticamente equivalente a leuprolida y se encuentra en dosis de reserva mensuales o de 3 meses. Se ha mostrado que la castración es superior a la monoterapia con bicalutamida.[15] Un pequeño estudio aleatorio comparó 1 mg DES oral, tres veces al día con 250 mg de flutamida tres veces al día en pacientes con cáncer de próstata metastásico y mostró una tasa de respuestas similares con ambos regímenes, pero una tasa superior de supervivencia con DES. Hubo más toxicidad cardiovascular o tromboembólica con un significado estadístico dudoso relacionado con el tratamiento DES.[16] [Nivel de prueba: 1iA] Se ha probado una variedad de combinaciones de terapia hormonal.

Basado en el hecho de que las glándulas suprarenales continúan produciendo andrógeno después de una castración médica o quirúrgica, se realizaron estudios de casos en serie en que se añadió terapia antiandrógeno a la castración. Los resultados promisorios obtenidos de tales casos en serie, llevó al uso generalizado de esta estrategia, conocida como "bloqueo máximo del andrógeno" (MAB, por sus siglas en inglés) o "bloqueo completo del andrógeno." Sin embargo, ensayos clínicos controlados, subsiguientes, aleatorios arrojan ciertas dudas sobre la eficacia de añadir un antiandrógeno a la castración. En un ensayo controlado, numeroso y aleatorio en el que se comparó el tratamiento de orquiectomía bilateral con ya sea el antiandrógeno flutamida o placebo, no hubo diferencia en la supervivencia general.[17] [Nivel de prueba: 1iA] A pesar de que se ha mostrado que el MAB podría mejorar el fin un tanto subjetivo de la tasa de respuesta, cuando se evalúa de manera prospectiva, la calidad de vida fue peor en el brazo del estudio bajo flutamida, que en el brazo bajo placebo, primordialmente debido a que hubo mayor cantidad de diarrea, y un desempeño emocional más precario en el grupo bajo tratamiento con flutamida.[18] [Nivel de prueba: 1iC] Un metaanálisis de 27 ensayos aleatorios de 8.275 pacientes que comparó la cirugía convencional o la castración médica al "bloqueo máximo de andrógeno" (MAB, por sus siglas en inglés)—castración más uso prolongado de un antiandrógeno como la flutamida, acetato de ciproterona o nilutamida - no mostró una mejoría estadística significativa en la supervivencia relacionada con MAB.[19] [Nivel de prueba: 1iA,1iiA]

Cuando se examinaron en un análisis subconjunto los ensayos de supresión de andrógeno versus supresión de andrógeno más ya sea nilutamida o flutamida, la tasa de supervivencia absoluta en 5 años fue mejor en el grupo de terapia combinada (2,9% mejor, 95% CI=0,3%-5,5%). Por otro lado, cuando los ensayos de supresión de andrógeno versus supresión de andrógeno más acetato de ciproterona fueron examinados, la tendencia absoluta de supervivencia a 5 años fue mas precaria que la del grupo de terapia combinada (2,8% peor, 95% CI= -7,6% a +2,0%).[19]

La Agencia para la Política del Cuidado e Investigación de la Salud, realiza una revisión sistemática de las pruebas disponibles sobre los ensayos clínicos aleatorios de terapias hormonales únicas y el bloqueo combinado de andrógeno llevados a cabo por su Centro de Evaluación Tecnológica, un Centro Práctico basado en las evidencias de la Asociación Blue Cross and Blue Shield. Un metaanálisis de ensayos aleatorios en los que se compararon varias monoterapias hormonales en hombres con cáncer de la próstata en estadios III o IV (predominantemente estadio IV) llegó a las siguientes conclusiones:

1. La supervivencia en general a los dos años con el uso de cualquier LHRH agonista es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (CP=1,26; 95% CI=0,92-1,39);
2. Las tasas de supervivencia a dos años son similares o peores con el uso de antiandrógenos no esteroides comparados con la orquiectomía (CP=1,22; 95% CI=0,99-1,50);
3. Retiros del tratamiento como consecuencia substituta de efectos secundarios adversos se presentaron con menos frecuencia con los agonistas LHRH (0%-4%) que con los antiandróngenos no esteroides (4%-10%).[20] [Nivel de prueba: 1iiA]

El bloqueo combinado de andrógeno no mostró mayor utilidad que la terapia hormonal sola con menos tolerancia del paciente. De igual forma las prueba se juzgaron como insuficiente para determinar si los hombres que han sido recientemente diagnosticados con enfermedad metastásica asintomática, deberían ser inmediatamente sometidos a terapia de supresión del andrógeno, o si deberían posponerse la misma hasta que se presenten señales clínicas, o síntomas de evolución.[2]

Un gran porcentaje de hombres experimentan rubor después de una orquiectomía bilateral o después de un tratamiento con agonistas LHRH. Estos rubores pueden persistir por años.[21] Se ha informado de varios grados de éxito en el manejo de estos síntomas con DES, clonidina, ciproterona, acetato, o acetato de medroxiprogesterona (Megace).

Después de que se desarrolla la evolución tumoral en una forma de manipulación hormonal, es poco común observar una respuesta tumoral objetiva a cualquier otra forma.[22] Sin embargo, algunos estudios indican que el retiro de flutamida (con administración de aminoglutetimida o sin esta) puede estar relacionado con una declinación en los valores de PSA y que uno puede necesitar estar al pendiente de esta respuesta antes de iniciar una nueva terapia.[23-25] La quimioterapia puede ser apropiada para pacientes seleccionados, pero sigue en evaluación. Hasta la fecha, no hay prueba que indique que la quimioterapia prolonga la supervivencia.[26] La administración de prednisona en dosis bajas puede aliviar los síntomas en alrededor de un tercio de los casos.[27] Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI, Cancer.gov. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés).

PC-SPES es una combinación botánica de la que se dice que contiene 8 diferentes tipos de hierbas: crisantemo, isatis, regaliz, ganoderma lúcido, pseudoginseng, rubescens, palmito sierra o serenoa y escutelaria. El 8 de febrero de 2002 la FDA advirtió a los consumidores que interrumpieran el consumo de PC-SPES dado que análisis realizados por el Departamento de Servicios Sanitarios de California revelaron la presencia de contaminación con medicamentos de venta con receta no declarados.[28] Ya no se comercializa porque se determinó que el producto estaba adulterado con compuestos sintéticos. Si bien era comercializado como un complemento dietético para "la salud de la próstata", solía ser utilizado frecuentemente con propósito terapéutico por parte de pacientes con cáncer de próstata. ("PC" significaba "cáncer de próstata", por sus siglas en inglés; "SPES" es en latín "esperanza"). Varias series de casos no controlados demostraron actividad clínica según se puso de manifiesto por una reducción de PSA, así como pérdida de la libido y la potencia sexual, ginecomastia y tromboembolismo.[29-31] Esto llevó a la hipótesis que la actividad clínica podía deberse a compuestos naturales o sintéticos con actividad estrogénica. Del mismo modo, un informe sobre un caso de diatesis sangrante en un hombre que tomaba PC-SPES resultó en la documentación que el suplemento contenía warfarina.[32] En consecuencia, se analizaron diferentes lotes de PC-SPES fabricados entre 1996 y 2001.[33] Diferentes cantidades de las drogas sintéticas dietilestilbestrol (DES), indometacina y warfarina se encontraron, algunas en cantidades farmacológicamente activas. Cuando lotes recientes se compararon con lotes anteriores, hubo concentraciones progresivamente inferiores de DES e indometacina y concentraciones variadas de estrógenos naturales y warfarina.

Opciones de tratamiento estándar:

1. Manipulaciones hormonales que se emplean eficazmente como terapia inicial para cáncer de la próstata:[34]
   1. Orquiectomía sola o con un bloqueador andrógeno.[35]
   2. Agonistas de LHRH tales como leuprolida en preparaciones diarias o de depósito.[9,11,12,36] (Estos fármacos pueden estar relacionados con el surgimiento del tumor cuando se usan solos, por lo tanto, el uso concomitante de antiandrógenos debe ser considerado en presencia de dolor del hígado, obstrucción uretral, o compresión de la médula espinal.)[Nivel de prueba: 1iiA]
   3. Leuprolida más flutamida.[37] Sin embargo, en un metaanálisis, no se ha mostrado que la adición de un antiandrógeno a la leuprolida mejore la supervivencia.[19]
   4. Estrógenos (DES, clorotrianiseno, etinilestradiol, estrógenos conjugados U.S.P., difosfato de DES). (El DES ya no está comercialmente disponible en los Estados Unidos.)



2. Radioterapia de haz externo para intentar curación (pacientes en estadio M0 altamente seleccionados).[38,39] Debe retrasarse la radioterapia definitiva de 4 a 6 semanas después de la resección transuretral para reducir la incidencia de estrechez.[40]

   Se debe tomar en consideración la terapia hormonal además de la irradiación de la irradiación de haz externo.[2]




3. Radioterapia paliativa.



4. Cirugía paliativa (resección transuretral).



5. Observación cuidadosa sin tratamiento adicional inmediato (en pacientes seleccionados).



6. Está en evaluación clínica la prostatectomía radical con orquiectomía inmediata.[41] Una revisión retrospectiva sin control de una serie grande de pacientes con enfermedad en cualquier T, N1-3, M0 tratados en la Clínica Mayo con prostatectomía radical concurrente y orquiectomía mostró prolongación de intervalos a la progresión local y distante. Sin embargo, no se ha demostrado un aumento significativo en la supervivencia.



7. Está en evaluación clínica la quimioterapia sistémica para enfermedad refractaria a las hormonas.[26,42,43]

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