Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba.)

El cáncer rectal que recurre localmente puede ser resecable, particularmente si se había realizado una operación anterior con resultados inadecuados. Para los pacientes con recurrencia local sola después de un intento inicial de resección curativa, la terapia local agresiva con resección anterior inferior repetida y la anastomosis coloanal, la resección abdominoperineal o exenteración pélvica total o posterior puede llevar a un período de supervivencia prolongado sin enfermedad.[1] El uso de la quimiorradiación inducida en pacientes no irradiados previamente con recurrencias pélvicas localizadas en estado avanzado (invasión de la pared pélvica, el sacro, o los órganos adyacentes), puede aumentar la posibilidad de resección permitiendo la preservación del esfínter anal.[2,3] La radioterapia intraoperatoria en aquellos pacientes con enfermedad local recurrente que hubieron recibido radiación de haz externo previamente, podrían mejorar el control local con morbilidad aceptable.[4] La presencia de hidronefrosis asociada con la recurrencia parece ser una contraindicación para la cirugía con intenciones curativas.[5] Para algunos pacientes bien seleccionados con metástasis limitadas del pulmón, se puede considerar la resección y se puede esperar la posibilidad de supervivencia de 5 años.[6-8]

La quimioterapia ha sido usada paliativamente en el cáncer recurrente del recto y en el que se encuentra en estadio IV, considerándose estándar el tratamiento a base de fluorouracilo (FU-5).[9,10] FU-5 ha mostrado ser más citotóxico y, al modularse con leucovorina,[11-17] metotrexato,[18] u otros agentes,[19-23] muestra mejores tasas de respuesta pero con efectos variables en la supervivencia. Algunos ensayos clínicos aleatorios muestran que el interferón alfa parece agregar toxicidad a la terapia de FU-5 sin contribuir ningún beneficio clínico.[24,25] Los regímenes de infusión continua de FU-5 también han dado como resultado una tasa más elevada de respuesta en algunos estudios, y un beneficio modesto en la supervivencia media.[26] Los beneficios de la infusión continua de FU-5 en comparación con regímenes de bolo han sido resumidos en un metanálisis.[27] Regímenes orales que usan profármacos de FU-5 o inhibidores de DPD (GW 776C85) simulan farmacológicamente infusiones continuas y están bajo evaluación clínica.[28] La opción de quimioterapia a base de FU-5 para un paciente individual debe fundarse en las tasas de respuestas conocidas y en el perfil de toxicidad del régimen escogido, al igual que asuntos relacionados con en el costo y la calidad de vida.[29] Entre los métodos innovadores que intentan alterar los patrones de toxicidad y mejorar potencialmente los beneficios clínicos figura la terapia cronomodulada en la que se varían las dosis de fármacos durante el día para poder administrar dosis de mayor intensidad sin aumentar los efectos tóxicos.[30,31] En un metanálisis de 1219 pacientes en estudios aleatorios en los que se a los pacientes se les asignó para recibir FU-5 con o sin leucovorina ya sea mediante infusión continua o bolo, se notó neutropenia en el 4% de los pacientes que recibieron infusión continua versus el 31% de los pacientes que recibieron bolo, y se descubrió el síndrome manos-pies en el 34% de los pacientes que recibieron infusión continua versus el 13% de los pacientes que recibieron bolo. Los demás efectos tóxicos se suscitaron con severidad y frecuencia similar, independientemente de si se uso infusión continua o bolo.[32]

El irinotecan (CPT-11) es un inhibidor de la topoisomerasa-I con una tasa de respuesta parcial de 10% a 20% en los pacientes con cáncer del recto metastásico, en los pacientes que no han recibido quimioterapia previamente y en los pacientes que están progresando con terapia de FU-5.[33,34] Hoy día es considerado como terapia estándar en aquellos pacientes en estadio lV que no responden o progresan al FU-5.[35]

En un par de ensayos europeos aleatorios con pacientes de cáncer colorrectal refractarios al FU-5, el CPT-11 ha sido comparado con ambos; el re-tratamiento con FU-5 y el mejor apoyo terapéutico. En ambos ensayos hubo una ventaja tanto en la calidad de vida como en la supervivencia entre los pacientes tratados con CPT-11 sobre los tratados con FU-5 o apoyo terapéutico.[36,37] [Nivel de prueba: 1iiA,1iiC]

Se diseñaron dos ensayos controlados, aleatorios, prospectivos en fase III, para evaluar la combinación de FU-5, leucovorina y CPT-11 con FU-5 y leucovorina sola. El primero de estos ensayos comparó el bolo de FU-5, leucovorina, y CPT-11, con el bolo de FU-5 y leucovorina sola y al CPT-11; el objetivo primario fue la supervivencia sin progreso de enfermedad.[38] El ensayo demostró un beneficio significativo en términos de tasas de respuestas confirmadas, tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia en general.[38] [Nivel de prueba: 1iiA] El tratamiento combinado mostró respuestas confirmadas en el 39% de los pacientes en comparación con el 21% de los pacientes tratados con FU-5 y leucovorina solamente, y el 18% de los pacientes de los pacientes tratados con CPT-11. Este beneficio favoreció de manera significativa el uso de la combinación. Además, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor, se prolongó de forma significativa con el uso de la combinación. (7.0 versus 4.3 meses, P= .004). También la combinación mejoró la supervivencia media; la supervivencia media fue de 14.8 meses en los pacientes bajo el grupo de combinación y de 12.6 meses para pacientes bajo el FU-5 y leucovorina (P= .042).

El segundo ensayo fundamental con quimioterapia de combinación con CPT-11 comparó 2 regímenes diferentes de FU-5 de infusión y ácido folínico (ya sea AIO [Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie] o el régimen de deGramont).[39] Se administró CPT-11 semanal o quincenalmente acorde al horario de infusión de FU-5. Este ensayo también demostró una mejoría en cuanto a la tasa de respuesta, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia media. En cuanto al objetivo primordial del ensayo, la supervivencia media, el grupo bajo el tratamiento combinado estuvo relacionado con una supervivencia media de 17,4 meses en comparación con 14,1 mes en el grupo de FU-5 y ácido folínico (P= .032).[39] [Nivel de prueba: 1iiA] Un análisis combinado de la ventaja de supervivencia que hemos observado en estos dos ensayos, se presentó en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica.[40] La supervivencia combinada de la combinación de CPT-11, FU-5, y leucovorina fue de 15,9 meses, en comparación con 13.3 meses del régimen que no contenía CPT-11 (P= .003). Esto representa un coeficiente de riesgo de supervivencia de 0.79.

Otro fármaco, el Tomudex, es un inhibidor específico de la sintasa de timidilato el cual ha demostrado una actividad similar a la del bolus FU-5 y la leucovorina.[41] [Nivel de prueba: 1iiA];[42] Una variedad de fármacos se encuentran bajo evaluación para el tratamiento del cáncer del recto.[43]

El oxaliplatino solo o combinado con FU-5 y leucovorina ha mostrado resultados alentadores en pacientes de cáncer colorrectal metastásico; tanto en pacientes que habían recibido tratamiento previo como en los que no, y en pacientes refractarios al FU-5.[44-46] Un ensayo llevado a cabo en múltiples centros, da cuenta de una tasa de respuesta del 21%, una supervivencia media sin progreso de la enfermedad de 5 meses, y una supervivencia media de 11 meses.[47] la supervivencia general a partir de la quimioterapia de primera línea fue de 19 meses. En este ensayo el oxaliplatino se administró primero, seguido de una infusión de 48 horas con FU-5, con infusiones cortas de leucovorina.

Los comités de datos y seguridad en el monitoreo de los grupos cooperativos que conducen estudios en los que se compara que tan valioso es el 5- FU/leucovorina/CPT-11 con FU-5/leucovorina en el entorno adyuvante y a 5- FU/leucovorina/oxaliplatino o oxaliplatino/CPT-11 en el entorno de enfermedad avanzada, ha suspendido el registro de nuevos pacientes en estos ensayos debido al inesperado aumento en la tasa de mortalidad en el grupo de FU-5/leucovorina/CPT-11.[48] Este régimen de 3 fármacos parece ser más tóxico de lo que se había informado inicialmente. La mayor parte de los decesos ocurridos en ambos estudios se presentaron en los primeros 60 días, generalmente durante el primer ciclo de quimioterapia. Esto podría implicar una mayor sensibilidad en una minoría de los pacientes, posiblemente con base en diferencias genéticas en los pasos claves en la activación/desactivación metabólica del irinotecan, FU-5, o ambos agentes. Análisis adicionales podrían proveer cierta guía en el ajuste de las dosis para el ciclo inicial, la selección de pacientes o ambos. Por el momento, el uso de este régimen debe estar acompañado de una atención cuidadosa a las primeras señales de diarrea, deshidratación, neutropenia, u otros efectos tóxicos, sobre todo durante el primer ciclo de quimioterapia.

Opciones de tratamiento estándar:

1. La resección del cáncer rectal que recurre localmente puede ser paliativa o curativa en pacientes seleccionados.[49]
2. La resección de metástasis hepáticas en pacientes seleccionados (la tasa de curación a 5 años con resección de metástasis solitarias excede el 20%).[36,50-55]
3. Resección de metástasis aisladas pulmonares u ováricas.
4. Radioterapia paliativa.[37]
5. Quimioterapia paliativa.[11-15,19,56]
6. Quimiorradiación paliativa.
7. Colocación endoscópica de férula para eliminar la obstrucción a manera de paliativo.[57]

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