Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba.)

Estadio IV (estadificación antigua: Astler-Coller D, modificado)

El cáncer del recto en estadio IV denota una enfermedad con metástasis distantes. Los métodos para tratar las metástasis hepáticas incluyen la resección del hígado y/o la administración de quimioterapia intra arterial con portas de infusión o bombas implantables. Para los pacientes con metástasis hepáticas limitadas (tres o menos) se puede tener en cuenta la resección que ha dado como resultado una tasa de 20% a 40% de supervivencia de 5 años.[1-6] Se ha usado otras técnicas ablativas locales para tratar las metástasis del hígado, incluso criocirugía, embolización y radioterapia intersticial.[7,8] Para aquellos pacientes con metástasis hepática considerada no resecable (debido a factores tales como el lugar en que se encuentra, distribución y exceso) se considera que la ablación crioquirúrgica está relacionada con un control tumoral a largo plazo.[9] Las variables de pronóstico que predicen un resultado positivo de la crioterapia, son similares a las de resecado hepático, e incluyen niveles bajos del antígeno carcinoembriónico (CEA, por sus siglas en inglés) preoperatorio, ausencia de enfermedad extrahepática, márgenes negativos, y primarios de ganglios linfáticos negativos.[10] [Nivel de prueba: 3iiiA] Los pacientes con metástasis pulmonar limitada, así como aquellos con tanto metástasis pulmonar como hepática, también podrían ser tomados en cuenta para resección quirúrgica y se puede esperar una supervivencia posible de 5 años en pacientes altamente seleccionados.[11-13] Resulta incierto el papel de la terapia sistémica adicional, después de una resección potencialmente curativa de una metástasis del hígado. Un ensayo de floxuridina hepática arterial más fluoracilo sistémico (5FU) más leucovorina, mostró una mejoría a 2 años en cuanto a la supervivencia en general y la supervivencia libre de enfermedades (86% versus 72%, p=.03) en comparación con la terapia sistémica de 5 FU sola.[14] [Nivel de prueba: 1iiA] Se requiere de un mayor seguimiento para confirmar estos hallazgos y para determinar si quimioterapias de combinación más eficaces por si solas podrían proveer resultados similares cuando se les compara con la terapia intra arterial hepática más tratamiento sistémico.

La quimioterapia intra arterial hepática con floxuridina para tratar las metástasis hepáticas ha producido tasas mayores de respuesta general pero sin una mejora constante de la supervivencia cuando se compara con la quimioterapia sistémica.[15-20] La polémica con respecto a la eficacia de la quimioterapia regional ha llevado al inicio de un ensayo clínico de fase III con participación de múltiples instituciones (CALGB-9481) comparando la infusión hepática arterial con la quimioterapia sistémica. Varios estudios muestran mayor efecto tóxico local cuando se usa la terapia de infusión hepática, incluso anormalidades en la función hepática y esclerosis biliar mortal.

La quimioterapia ha sido usada paliativamente en el cáncer recurrente del recto y en el que se encuentra en estadio IV, considerándose estándar el tratamiento a base de FU-5.[21,22] FU-5 ha resultado ser más citotóxico y, al modularse con leucovorina [23-29] o metotrexato,[30,31] muestra mejores tasas de respuesta pero con efectos variables en la supervivencia. Algunos ensayos clínicos aleatorios muestran que el interferón alfa parece agregar toxicidad a la terapia de FU-5 pero sin contribuir ningún beneficio clínico.[32,33] Los regímenes de infusión continua de FU-5 también han dado como resultado una tasa más elevada de respuesta en algunos estudios y un beneficio modesto en la supervivencia media.[34] Los beneficios de la infusión continua de FU-5 en comparación con regímenes de bolo han sido resumidos en un metanálisis.[35] Regímenes orales que usan profármacos de FU-5 o inhibidores de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (GW 776C85) simulan farmacológicamente infusiones continuas y están bajo evaluación clínica.[36] La opción de quimioterapia a base de FU-5 para un paciente individual debe fundarse en las tasas de respuestas conocidas y en el perfil de toxicidad del régimen escogido, al igual que asuntos relacionados con en el costo y la calidad de vida.[37] En un metanálisis de 1219 pacientes en estudios aleatorios en los que se a los pacientes se les asignó para recibir FU-5 con o sin leucovorina ya sea mediante infusión continua o bolo, se notó neutropenia en el 4% de los pacientes que recibieron infusión continua versus el 31% de los pacientes que recibieron bolo, y se descubrió el síndrome manos-pies en el 34% de los pacientes que recibieron infusión continua versus el 13% de los pacientes que recibieron bolo. Los demás efectos tóxicos se suscitaron con severidad y frecuencia similar, independientemente de si se uso infusión continua o bolo.[38]

La DPD es la enzima limitadora de la velocidad de degradación del 5- FU. Aunque el polimorfismo genético suele resultar en una variabilidad individual considerable en los niveles de esta enzima, entre 0,5% y 3% de la población tienen una severa deficiencia de DPD. En los pacientes con esta deficiencia, la mucositis severa, la neutropenia, la diarrea y la disfunción cerebelar pueden dar como resultado una muerte por intoxicación. Aún no se encuentra lo suficientemente disponible una prueba estándar que detecte la deficiencia de DPD, pero un estudio encontró que los pacientes que tenían antes del tratamiento una razón de dihidrouracilo a uracilo de 1,8 o menor corrían el riesgo de padecer más efectos tóxicos con el FU-5.[39-41]

El irinotecan (CPT-11) es un inhibidor de la topoisomerasa-I con una tasa de respuesta parcial de 10% a 20% en los pacientes con cáncer del recto metastásico, en los pacientes que no han recibido quimioterapia previamente y en los pacientes que están progresando con terapia de FU-5.[42,43] Hoy día es considerado como terapia estándar en aquellos pacientes en estadio IV que no responden o muestran señales de progreso ante el FU-5.[44]

En un par de ensayos europeos aleatorios con pacientes de cáncer colorrectal refractarios al FU-5, el CPT-11 ha sido comparado con ambos; el re-tratamiento con FU-5 y el mejor apoyo terapéutico.[45,46] [Nivel de prueba: 1iiA,1iiC]

Se diseñaron dos ensayos controlados, aleatorios, prospectivos en fase III, para evaluar la combinación de FU-5, leucovorina y CPT-11 con FU-5 y leucovorina sola. El primero de estos ensayos comparó el bolo de FU-5, leucovorina, y CPT-11, con el bolo de FU-5 y leucovorina sola y al CPT-11; el objetivo primario fue la supervivencia sin progreso de enfermedad.[47] El ensayo demostró un beneficio significativo en términos de tasas de respuestas confirmadas, tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia en general.[47] [Nivel de prueba: 1iiA] El tratamiento combinado mostró respuestas confirmadas en el 39% de los pacientes en comparación con el 21% de los pacientes tratados con FU-5 y leucovorina solamente, y el 18% de los pacientes de los pacientes tratados con CPT-11. Este beneficio favoreció de manera significativa el uso de la combinación. Además, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor, se prolongó de forma significativa con el uso de la combinación. (7.0 versus 4.3 meses, P= .004). También la combinación mejoró la supervivencia media; la supervivencia media fue de 14.8 meses en los pacientes bajo el grupo de combinación y de 12.6 meses para pacientes bajo el FU-5 y leucovorina (P= .042).

El segundo ensayo fundamental con quimioterapia de combinación con CPT-11 comparó 2 regímenes diferentes de FU-5 de infusión y ácido folínico (ya sea AIO [Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie] o el régimen de deGramont).[48] Se administró CPT-11 semanal o quincenalmente acorde al horario de infusión de FU-5. Este ensayo también demostró una mejoría en cuanto a la tasa de respuesta, el tiempo transcurrido hasta el progreso del tumor y supervivencia media. En cuanto al objetivo primordial del ensayo, la supervivencia media, el grupo bajo el tratamiento combinado estuvo relacionado con una supervivencia media de 17,4 meses en comparación con 14,1 mes en el grupo de FU-5 y ácido folínico (P= .032).[48] [Nivel de prueba: 1iiA] Un análisis combinado de la ventaja de supervivencia que hemos observado en estos dos ensayos, se presentó en convención 2000 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica.[49] La supervivencia combinada de la combinación de CPT-11, FU-5, y leucovorina fue de 15,9 meses, en comparación con 13.3 meses del régimen que no contenía CPT-11 (P= .003). Esto representa un coeficiente de riesgo de supervivencia de 0.79.

Otro fármaco, el Tomudex, es un inhibidor específico de la sintasa de timidilato el cual ha demostrado una actividad similar a la del bolo FU-5 y la leucovorina.[50] [Nivel de prueba: 1iiA];[51] Una variedad de fármacos se encuentran bajo evaluación para el tratamiento del cáncer del recto.[52]

El oxaliplatino solo o combinado con FU-5 y leucovorina ha mostrado resultados alentadores en pacientes de cáncer colorrectal metastásico; tanto en pacientes que habían recibido tratamiento previo como en los que no, y en pacientes refractarios al FU-5.[53-55] Un ensayo llevado a cabo en múltiples centros, da cuenta de una tasa de respuesta del 21%, una supervivencia media sin progreso de la enfermedad de 5 meses, y una supervivencia media de 11 meses.[56] La supervivencia general a partir de la quimioterapia de primera línea fue de 19 meses. En este ensayo el oxaliplatino se administró primero, seguido de una infusión de 48 horas con FU-5, con infusiones cortas de leucovorina.

Los comités de datos y seguridad en el monitoreo de los grupos cooperativos que conducen estudios en los que se compara que tan valioso es el FU-5/leucovorina/CPT-11 con FU-5/leucovorina en el entorno adyuvante y a 5- FU/leucovorina/oxaliplatino o oxaliplatino/CPT-11 en el entorno de enfermedad avanzada, ha suspendido el registro de nuevos pacientes en estos ensayos debido al inesperado aumento en la tasa de mortalidad en el grupo de FU-5/leucovorina/CPT-11.[57] Este régimen de 3 fármacos parece ser más tóxico de lo que se había informado inicialmente. La mayor parte de los decesos ocurridos en ambos estudios se presentaron en los primeros 60 días, generalmente durante el primer ciclo de quimioterapia. Esto podría implicar una mayor sensibilidad en una minoría de los pacientes, posiblemente con base en diferencias genéticas en los pasos claves en la activación/desactivación metabólica del irinotecan, FU-5, o ambos agentes. Análisis adicionales podrían proveer cierta guía en el ajuste de las dosis para el ciclo inicial, la selección de pacientes o ambos. Por el momento, el uso de este régimen debe estar acompañado de una atención cuidadosa a las primeras señales de diarrea, deshidratación, neutropenia, u otros efectos tóxicos, sobre todo durante el primer ciclo de quimioterapia.

Opciones de tratamiento estándar:

1. Resección quirúrgica/anastomosis o derivación de las lesiones obstructoras en casos seleccionados o resecado como paliativo.[58]
2. Resección quirúrgica de metástasis aisladas (hígado, pulmón, ovarios).[1,3,15,59-62]
3. Quimioradiación como paliativo local.[63]
4. Quimioterapia sola con enfermedad distante después de la resección de la enfermedad local.
5. Ensayo clínico en el que se evalúan nuevos fármacos y bioterapias.

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