Información general
Clasificación

Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características Leucemia mieloide aguda con displasia multilinaje Leucemias mieloides agudas y síndromes mielodisplásicos relacionados con la terapia Leucemia mieloide aguda sin otra especificación Leucemias agudas de linaje ambiguo

Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Leucemia mieloide aguda en adultos no tratada
Leucemia mieloide aguda en adultos en remisión
Leucemia mieloide aguda en adultos recurrente
Modificaciones a este sumario (09/21/2004)
Información adicional

Información general

Los adelantos en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos (LMA; también llamada leucemia no linfocítica aguda o LNLA) han dado lugar a tasas de remisión completa sustancialmente mejores.[1] El tratamiento deberá ser lo suficientemente intensivo para lograr una remisión completa ya que la remisión parcial no ofrece beneficios substanciales de supervivencia. Aproximadamente 60%-70% de los adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) se puede esperar que logren un estado de remisión completa después de la apropiada terapia de inducción. Puede esperarse que más del 15% de los adultos con LMA (cerca del 25% de los que logran remisión completa) sobrevivirán 3 o más años y es posible que se curen. Las tasas de remisión de LMA en adultos están inversamente relacionadas con la edad, con una tasa esperada de remisión >65% para los pacientes menores de 60 años de edad. Existen datos que indican que una vez que se logra, la duración de la remisión puede ser más corta entre los pacientes de edad más avanzada. Parece que la mayor morbilidad y mortalidad durante la inducción está directamente relacionada con la edad. Otros factores pronósticos adversos son la complicación del sistema nervioso central con leucemia, infección sistémica al momento del diagnóstico, recuento elevado de leucocitos (>100,000/mm³), LMA inducida por tratamiento y una historia de síndrome mielodisplásico. Las leucemias que expresan el antígeno CD34 de células progenitoras o la P-glicoproteína (producto de gen MDR1) tienen un resultado inferior.[2-4]

El análisis citogenético proporciona una de las más sólidas pruebas disponibles para el pronóstico, prediciendo así resultados tanto de la inducción de remisión como la terapia posremisión.[5] Las anomalías citogenéticas que indican un pronóstico bueno son la t(8;21), inv(16) y t(15;17). La citogenética normal presagia una LMA de riesgo regular. Los pacientes con LMA que se caracteriza por deleciones de los brazos largos o monosomías de cromosomas 5 o 7; por desplazamientos o inversiones de cromosoma 3, t(6;9), t(9;22); o por anomalías de cromosoma 11q23 tienen pronósticos particularmente precarios con quimioterapia. Estos subgrupos citogenéticos vaticinan el resultado clínico en pacientes de edad avanzada con LMA al igual en pacientes jóvenes.[6] Los genes de fusión formados en t(8;21) e inv(16) pueden ser detectados por reacción en cadena de polimerasa transcriptasa inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés), la cual indicará la presencia de estas alteraciones genéticas en algunos pacientes en quienes la citogenética estándar era técnicamente inadecuada. RT-PCR no parece identificar un número significativo de pacientes con genes de fusión de riesgo favorables con citogenética normal.[7]

La clasificación de la LMA ha sido revisada por un grupo de patólogos y de médicos clínicos, patrocinados por la Organización Mundial de la Salud (OMS).[8] Si bien se conservaron los elementos de la clasificación franco-americano-británica (es decir, morfología, fenotipo inmune, citogenética y características clínicas), la clasificación de la OMS incorpora hallazgos más recientes sobre la genética y las características clínicas de la LMA en un intento por definir entidades que son biológicamente homogéneas y relevantes para el pronóstico y el tratamiento.[8-10] Cada criterio tiene implicaciones para el pronóstico y el tratamiento pero, para los fines prácticos, la terapia antileucémica es similar para todos los subtipos.

Un seguimiento a largo plazo de 30 pacientes con LMA en remisión de al menos 10 años, ha mostrado un 13% de incidencia de tumores secundarios. De 31 mujeres con supervivencia prolongada de LMA o leucemia linfoblástica aguda menores de 40 años de edad, 26 recuperaron la menstruación normal al cabo de la terapia. Entre los 36 hijos vivos de las sobrevivientes, se presentaron dos problemas congénitos.[11]

Distinguir la LMA de la leucemia linfocítica aguda tiene consecuencias terapéuticas importantes. Las tinciones histoquímicas y las determinaciones del antígeno de la superficie celular ayudan a diferenciarlas.

Bibliografía

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Clasificación

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de la leucemia mieloide aguda (LMA) incorpora e interrelaciona morfología, citogenética, genética molecular y marcadores inmunológicos en un intento por construir una clasificación aplicable universalmente y válida para el pronóstico.[1] De acuerdo con los antiguos criterios franco-americano-británicos (FAB), la clasificación de la LMA se basa exclusivamente en la morfología determinada por el grado de diferenciación según líneas celulares distintas y el grado de maduración celular.[2,3]

En virtud de la clasificación de la OMS, la categoría “leucemia mieloide aguda, sin otra especificación” se basa en la morfología y refleja la clasificación FAB con unas cuantas modificaciones significativas.[2,3] La diferencia más apreciable entre las clasificaciones de la OMS y FAB es la recomendación de la OMS para que el porcentaje de blastos imprescindible para el diagnóstico de la LMA sea al menos 20% en la sangre o en la médula ósea. El sistema FAB dispuso que el porcentaje de blastos en la sangre o en la médula ósea debe ser al menos 30%. Este valor de umbral eliminó la categoría “anemia refractaria con exceso de blastos en transformación” (AREB-t) que se encuentra en la clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD), donde la AREB-t se define por un porcentaje de entre 20% y 29% de blastos en la médula ósea. En la clasificación de la OMS, AREB-t ya no se considera una entidad clínica distinta y, en cambio, se incluye en la categoría más amplia “LMA con displasia multilinaje” como “LMA con displasia multilinaje derivada de un síndrome mielodisplásico”.[4]

Si bien esta disminución del umbral blástico ha sido un tanto criticada, varios estudios indican que el patrón de supervivencia para los casos con 20% a 29% de blastos es similar a los casos con 30% o más blastos en la médula ósea.[5-9] Se debe hacer hincapié en que el diagnóstico de la LMA en sí mismo no representa un mandato terapéutico. La decisión sobre el tratamiento debe basarse en otros factores como la edad del paciente, los antecedentes de SMD, los hallazgos clínicos y la evolución de la enfermedad, además del porcentaje blástico.

En el siguiente esquema y análisis, se mencionan las clasificaciones FAB anteriores cuando corresponde.

• LMA con anomalías genéticas características.
  • LMA con t(8;21)(q22;q22); (LMA/ETO).
  • LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22); (CBFβ/MYH11).
  • Leucemia promielocítica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12); (LMP/RARα) y variantes).
  • LMA con anomalías en 11q23 (LLM).
• LMA con displasia multilinaje.
• LMA y SMD, relacionado con la terapia.
  • LMA y SMD en relación con fármacos alquilantes.
  • LMA relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa II.
• LMA sin otra especificación.
  • Leucemia mieloblástica aguda, mínimamente diferenciada (clasificación FAB M0).
  • Leucemia mieloblástica aguda sin maduración (clasificación FAB M1).
  • Leucemia mieloblástica aguda con maduración (clasificación FAB M2).
  • Leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) (clasificación FAB M4).
  • Leucemia monoblástica aguda y leucemia monocítica aguda (clasificaciones FAB M5a y M5b).
  • Leucemias eritroides agudas (clasificaciones FAB M6a y M6b).
  • Leucemia megacarioblástica aguda (clasificación FAB M7).
    • LMA/trastorno mieloproliferativo transitorio en el síndrome de Down.
  • Leucemia basofílica aguda.
  • Panmielosis aguda con mielofibrosis.
  • Sarcoma mieloide.
• Leucemias agudas de linaje ambiguo.

Esta categoría se caracteriza por anomalías genéticas propias y por tasas frecuentemente altas de remisión y pronóstico favorable.[10] Las anomalías genéticas identificadas más comúnmente son las desplazamientos recíprocos t(8;21), inv(16) o t(16:16), t(15;17) y las translocaciones que afectan el punto de rotura 11q23. Estas reorganizaciones estructurales de los cromosomas forman genes de fusión codificadores de las proteínas quiméricas que contribuyen al inicio de la leucemogénesis o a su evolución. Muchas de estos desplazamientos son detectados por la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa (RT-PCR), cuya sensibilidad es mayor que la de la citogenética. Otras anomalías citogenéticas recurrentes son menos comunes y se describen a continuación bajo “LMA sin otra especificación”.

Leucemia mieloide aguda con t(8;21)(q22;q22); (LMA/ETO)

La LMA con el desplazamiento t(8;21)(q22;q22) (clasificación FAB M2) es una de las aberraciones genéticas más comunes y representa 5% a 12% de los casos de LMA y un tercio de los casos cariotípicamente anormales de leucemia mieloblástica aguda con maduración.[11] Pueden presentarse sarcomas mieloides (cloromas) que se relacionan con un porcentaje de 20% de blastos en la médula ósea.

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

• Blastos grandes con citoplasma basofílico abundante, a menudo con numerosos gránulos azurofílicos.
• Unos cuantos blastos en algunos casos muestran gránulos muy grandes (gránulos con seudosíndrome Chediak-Higashi).
• Bastones de Auer, que se detectan en los neutrófilos maduros.
• Blastos más pequeños, predominantemente en la sangre periférica.
• Promielocitos, mielocitos y neutrófilos maduros con displasia variable en la médula ósea.
• Segmentación nuclear anormal (núcleos con seudoanomalía de Pelger-Huet) y anomalías de la tinción citoplásmica.
• Aumento de los precursores eosinofílicos.
• Reducción o ausencia de monocitos.
• Eritroblastos y megacariocitos normales.

La LMA con maduración (clasificación FAB M2) es el tipo morfológico más común que se correlaciona con la t(8;21). Excepcionalmente, la LMA con este desplazamiento se presenta con un porcentaje <20% de blastos en la médula ósea.[10]

El desplazamiento t(8;21)(q22;q22) involucra al gen LMA1, conocido también como RUNX1, que codifica el factor-α (CBFα) de transcripción, y el gen ETO (ocho veintiuno, por sus siglas en inglés).[10,12] El transcripto de fusión LMA1/ETO se detecta sistemáticamente en pacientes que padecen LMA con t(8;21). Esta leucemia mieloide aguda suele relacionarse con una buena respuesta a la quimioterapia y con una elevada tasa de remisión completa con supervivencia a largo plazo cuando se administra tratamiento con alta dosis de citarabina en la fase de consolidación.[13-16] Las anomalías cromosómicas adicionales son comunes, por ejemplo, pérdida de un cromosoma sexual y del(9)(q22). La expresión de la molécula de adhesión celular neural (NCAM) CD56 parece ser un indicador de pronóstico adverso.[17,18]

Leucemia mieloide aguda con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22); (CBFβ/MYH11)

En casi 10% a 12% de todos los casos de LMA, se trata de LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), predominantemente en los pacientes más jóvenes.[10,19] Desde el punto de vista morfológico, este tipo de LMA se conoce como leucemia mielomonocítica aguda (clasificación FAB M4) con eosinófilos anormales (LMMA Eo). En el diagnóstico inicial o en la recidiva se observan sarcomas mieloides.

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

• Diferenciación monocítica y granulocítica.
• Un componente de eosinófilos característicamente anormal con gránulos de eosinófilos, de color violáceo púrpura, inmaduros que oscurecen la morfología celular si están presente en números altos.
• Bastones de Auer en los mieloblastos.
• Disminución de los neutrófilos en la médula ósea.

La mayoría de los casos con esta anomalía genética se han identificado como LMMA Eo, pero ocasionalmente se han observado casos con falta de eosinofilia. Según se observa en casos infrecuentes de LMA con t(8;21), el porcentaje de blastos de la médula ósea en esta LMA ocasionalmente es <20%.

Tanto la inv(16)(p13q22) como la t(16;16)(p13;q22) producen la fusión del gen del factor-β (CBFβ) de transcripción en el 16q22 al gen de la cadena pesada de la miosina del músculo liso (MYH11) en el 16p13, con lo cual se origina el gen de fusión CBFβ/MYH11.[11] La hibridación in situ fluorescente (FISH, por sus siglas en inglés) y los métodos de RT-PCR podrían ser necesarios para documentar este gen de fusión porque su presencia no se registra confiablemente por medio de las técnicas de bandeo tradicionales de la citogenética.[20] Los pacientes con este tipo de LMA logran tasas más altas de remisión completa cuando el tratamiento comprende altas dosis de citarabina en la fase de consolidación.[13,14,16]

Leucemia promielocítica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12); (LMP/RARα) y variantes) (clasificación FAB M3)

La leucemia promielocítica aguda (LPA) [LMA con t(15;17)(q22;q12)] es una leucemia mieloide aguda en la cual predominan los promielocitos. Hay dos tipos de LPA, la LPA hipergranular o típica y la LPA microgranular (hipogranular). La LPA comprende 5% a 8% de los casos de LMA y ocurre predominantemente en adultos de alrededor de cuarenta años.[10] Por regla general, tanto la LPA típica como la microgranular se relacionan con coagulación intravascular diseminada (CID).[21,22] En la LPA microgranular, a diferencia de la LPA típica, el recuento leucocitario es muy alto con un tiempo de duplicación rápido.[10]

Las características morfológicas comunes de la LPA típica son las siguientes:

• Núcleos en forma de riñón o bilobulados.
• Citoplasma densamente poblado con gránulos grandes (rosa brillante, rojo o púrpura en tinciones de Romanowsky).
• Fascículos de bastones de Auer dentro del citoplasma (células en haz).
• Bastones de Auer más grandes que en otros tipos de LMA.
• Positividad intensa de la reacción de la mieloperoxidasa (MPO) en todos los promielocitos leucémicos.
• Promielocitos leucémicos en la sangre sólo ocasionalmente.

Las características morfológicas comunes de la LPA microgranular son las siguientes:

• Contorno nuclear bilobulado.
• Gránulos escasos o ausentes claros (gránulos azurofílicos submicroscópicos).
• Número bajo de promielocitos anormales con gránulos visibles o fascículos de bastones de Auer (células en haz).
• Recuento elevado de leucocitos en la sangre periférica.
• Positividad intensa de la reacción de la MPO en todos los promielocitos leucémicos.

En la LPA, el gen alfa receptor del ácido retinoico (RARα) en 17q12 se fusiona con un factor de regulación nuclear en 15q22 (gen de la leucemia promielocítica o LPM) que da como resultado un transcripto de la fusión de los genes LPM/RARα.[11,23,24] En los casos excepcionales de t(15;17) críptica o enmascarada, están ausentes los resultados citogénicos típicos y se observan desplazamiento complejos de variantes o inserción submicroscópica del gen RARα en el gen LPM que permite la expresión del transcripto de fusión LPM/RARα.[10] Los métodos FISH o RT-PCR tal vez sean necesarios a fin de dilucidar estos reordenamientos genéticos crípticos.[25,26]

La LPA es específicamente sensible al tratamiento con ácido holo transretinoico (ATRA, tretinoína), que actúa como fármaco diferenciador.[27-29] Las altas tasas de remisión completas en la LPA se obtienen combinando el tratamiento a base de ATRA con la quimioterapia.[30] En aproximadamente 1% de los casos de LPA se detectan aberraciones cromosómicas variantes en las cuales el gen RARα está fusionado con otros genes.[31] Los desplazamientos variantes del gen RARα son: t(11;17)(q23;q21), t(5;17)(q32;q12) y t(11;17)(q13;q21).[10]

Leucemia mieloide aguda con anomalías en el 11q23 (LLM)

La LMA con anomalías en el 11q23 comprende 5% a 6% de los casos de LMA y se relaciona, en general, con características monocíticas. Esta LMA es más común en los niños. Dos subgrupos clínicos de pacientes tienen una frecuencia alta de LMA con anomalías en el 11q23: LMA en los lactantes y LMA en relación con el tratamiento, en general después del tratamiento con inhibidores de la ADN-topoisomerasa. Posiblemente los pacientes presenten CID y sarcomas monocíticos extramedulares o infiltración de los tejidos (gingiva, piel).[10]

Las características morfológicas comunes de esta LMA son las siguientes:

• Monoblastos y promonocitos predominantes en la médula ósea.
• Monoblastos y promonocitos con intensa positividad en las reacciones no específicas a las esterasas.

Las anomalías en el 11q23 suelen relacionarse con leucemias mielomonocíticas, monoblásticas y monocíticas agudas (clasificaciones FAB M4, M5a y M5b, respectivamente) y ocasionalmente con LMA con maduración y sin ella (clasificaciones FAB M2 y M1, respectivamente).[10]

El gen MLL en el 11q23, un regulador del desarrollo, participa en desplazamientos con aproximadamente 22 pares de cromosomas diferentes.[10,11] Otros genes además de MLL están involucradas con las anomalías del 11q23.[32] Podría utilizarse FISH para detectar anomalías genéticas que involucran al MLL.[32-34] En general, es difícil determinar las categorías de riesgo y los pronósticos para desplazamientos individuales de 11q23 debido a la falta de estudios realizados con números significativos de pacientes; no obstante, se ha observado que los pacientes con t(11;19)(q23;p13.1) tienen desenlaces adversos.[14]

Nota: En la clasificación de la OMS, la anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-t) ya no se considera una entidad separada y, en cambio, se incluye en la categoría más amplia “LMA con displasia multilinaje” como una de las siguientes:

• LMA que evoluciona de un SMD.
• LMA que sigue a un SMD.

La LMA con displasia multilinaje está caracterizada por ≥20% de blastos en la sangre o la médula ósea y displasia en dos o más líneas celulares mieloides, que en general incluye megacariocitos.[4] A fin de llegar al diagnóstico, la displasia debe estar presente en ≥50% de las células de al menos dos linajes y en una muestra de médula ósea antes del tratamiento.[4,35] La LMA con displasia multilinaje aparece de novo o después de un SMD (para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de los Síndromes mielodisplásicos) o un trastorno mielodisplásico o mieloproliferativo (SMD/TMP). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de Enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas.) Toda vez que un SMD precede a una LMA se debe usar la terminología para el diagnóstico “LMA con displasia multilinaje que evoluciona de un síndrome mielodisplásico”.[4]

Esta categoría de LMA afecta principalmente a los pacientes de edad avanzada.[4,36] Los pacientes con este tipo de LMA suelen padecer pancitopenia grave.

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

• Displasia multilinaje en la sangre o la médula ósea.
• Displasia en ≥50% de las células de dos o más líneas celulares.
• Disgranulopoyesis (neutrófilos con citoplasma hipogranular, núcleos hiposegmentados o núcleos segmentados de manera singular).
• Diseritropoyesis (núcleos megaloblásticos, cariorrexis o multinucleación de precursores eritroides y sideroblastos en anillo).
• Dismegacariopoyesis (micromegacariocitos y megacariocitos de tamaño normal o grande con núcleos monolobulados o múltiples separados).

El diagnóstico diferencial de la LMA con displasia multilinaje comprende la leucemia eritroide y mieloide aguda y la leucemia mieloblástica aguda con maduración (clasificaciones FAB M6a y M2). Algunos casos se traslapan con dos tipos morfológicos.[4]

Las numerosas anomalías cromosómicas observadas en la LMA con displasia multilinaje son similares a las observadas en los SMD y suelen suscitar ganancia o pérdida de segmentos importantes de ciertos cromosomas, predominantemente los cromosomas 5 y 7.[36-39] Se ha observado que la probabilidad de lograr una remisión completa está afectada de manera adversa por un diagnóstico de LMA con displasia multilinaje.[36-38]

Esta categoría comprende la LMA y los SMD secundarios a la quimioterapia y la radioterapia citotóxicas.[40] Los SMD relacionados con la terapia (o secundarios) se incluyen debido a sus estrechos vínculos clinicopatológicos con la LMA derivada de la terapia. Si bien estos trastornos relacionados con la terapia se distinguen por los fármacos mutagénicos específicos involucrados, un estudio reciente indica la posible dificultad de realizar esta diferenciación debido al frecuente uso superpuesto de múltiples fármacos potencialmente mutagénicos en el tratamiento del cáncer.[41]

Leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con fármacos alquilantes

Las leucemias agudas y los síndromes mielodisplásicos relacionados con los fármacos alquilantes y la radiación, por regla general, ocurren cinco a seis años después de la exposición al fármaco mutagénico, habiéndose observado desde diez meses hasta 192 meses después de ésta.[40,42] El riesgo de su aparición depende de la dosis acumulativa total del fármaco alquilante y de la edad del paciente. Desde el punto de vista clínico, el trastorno suele presentarse inicialmente como un SMD con indicios de insuficiencia de la médula ósea. A este estadio le siguen características displásicas en múltiples linajes celulares cuyo porcentaje blástico es, en general, de <5%. En la fase del SMD, casi dos tercios de los casos satisfacen los criterios de la anemia refractaria con displasia multilinaje (ARDM), aproximadamente un tercio de estos casos presentan sideroblastos en anillo por encima de 15% (ARDM-SA).[40] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de Síndromes mielodisplásicos.) Otro 25% de los casos satisfacen los criterios de la anemia refractaria con exceso de blastos 1 o 2 (AREB-1; AREB-2). La fase de SMD evoluciona a un SMD de grado mayor o a una LMA. Si bien una minoría de pacientes padecen leucemia aguda, un número sustancial sucumbe al trastorno en la fase del SMD.[40]

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

• Panmielosis.
• Disgranulopoyesis.
• Diseritropoyesis.
• Sideroblastos en anillo (60% de los casos; >15% en un tercio de los casos).
• Médula ósea hipercelular (50% de los casos).

Los casos pueden corresponder morfológicamente a la leucemia mieloide aguda con maduración, la eucemia monocítica aguda, la LMMA, la eritroleucemia o leucemia megacarioblástica aguda (clasificaciones FAB M2, M5b, M4, M6a y M7, respectivamente).

En más de 90% de los casos de LMA o de SMD relacionados con la terapia se han observado anomalías citogenéticas que comúnmente involucran los cromosomas 5 y 7.[40,43,44] Las anomalías cromosómicas complejas constituyen el hallazgo más común.[41,43-45] La LMA relacionada con la terapia suele ser refractaria al tratamiento antileucémico. La supervivencia mediana después del diagnóstico de estos trastornos es de aproximadamente 7 a 8 meses.[41,43]

Leucemia mieloide aguda relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa II

Este tipo de LMA se manifiesta en los pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II. Los fármacos de que se trata son las epipodofilotoxinas, etopósido y tenipósido, y las antraciclinas, doxorubicina y 4-epi-doxorubicina.[40] El período de latencia promedio desde el momento en que se instituye el tratamiento causativo hasta el desarrollo de la LMA es de aproximadamente dos años.[46] Desde el punto de vista morfológico, hay un componente monocítico significativo. La mayoría de los casos se clasifican como leucemia monoblástica o mielomonocítica aguda. Otras morfologías observadas son la leucemia promielocítica aguda, los síndromes mielodisplásicos y la leucemia megacarioblástica aguda.[40]

Al igual que con las leucemias y los síndromes mielodisplásicos agudos relacionados con fármacos alquilantes y radiación, las anomalías citogénicas suelen ser complejas.[41,43-45] El hallazgo citogenético predominante involucra al cromosoma 11q23 y al gen MLL.[41,47] Los datos actuales son insuficientes para pronosticar períodos de supervivencia.

Los casos de LMA que no satisfacen los criterios para LMA con anomalías genéticas recurrentes, LMA con displasia multilinaje o LMA y SMD, relacionados con la terapia, se incluyen en esta categoría. La clasificación dentro de esta categoría se basa en las características morfológicas, citoquímicas y de maduración de las células leucémicas.[48]

Leucemia mieloblástica aguda, mínimamente diferenciada (clasificación FAB M0)

Esta LMA no muestra indicios de diferenciación mieloide por morfología y citoquímica en el microscopio óptico.[49] La naturaleza mieloide de los blastos se pone de manifiesto por la determinación del fenotipo inmune y estudios ultraestructurales.[48] Los estudios para determinar el fenotipo inmune deben realizarse a fin de diferenciar esta leucemia aguda de la leucemia linfoblástica aguda (LLA).[48] Los casos de LMA, mínimamente diferenciada, comprenden casi 5% de los casos de LMA. Los pacientes con esta LMA en general presentan indicios de insuficiencia de la médula ósea, trombocitopenia y neutropenia.[49]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

• Blastos de tamaño mediano con cromatina nuclear dispersa.
• Citoplasma agranular.
• Blastos ocasionalmente pequeños que se asemejan a linfoblastomas.
• Citoquímica con resultado negativo a la mieloperoxidasa (MPO), al Sudán Negro B (SNB) y a la naftol-AS-D-cloroacetato-esterasa (<3% de blastos positivos).
• Citoquímica negativa para las esterasas alfa-naftil-acetato y alfa-naftil-butirato.
• Médula de hipercelularidad marcada.

La determinación del fenotipo inmune revela células blásticas que expresan uno o más antígenos panmieloides (CD13, CD33 y CD117) y con negatividad para los antígenos linfoides restringidos B y T. La mayoría de los casos expresan antígenos primitivos de asociación hematopoyética (CD34, CD38 y HLA-DR). El diagnóstico diferencial comprende LLA, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia aguda bifenotípica y de linaje mixto y, en raras ocasiones, la fase leucémica del linfoma de células grandes. Estos trastornos se distinguen mediante estudios de inmunotipificación.[48]

Si bien no se han encontrado anomalías cromosómicas específicas en la LMA, se han observado mutaciones puntuales mínimamente diferenciadas del gen LMA1 en casi 25% de los casos. Esta mutación parece correlacionarse clínicamente con un recuento de glóbulos blancos más alto y mayor compromiso blástico en la médula ósea.[48,50] La mutación de FLT3, un gen receptor de la tirosina cinasa, se manifiesta en aproximadamente 25% de los casos y se ha relacionado con la supervivencia corta.[50,51] La supervivencia global mediana es aproximadamente diez meses.[52]

Leucemia mieloblástica aguda sin maduración (clasificación FAB M1)

La LMA sin maduración se caracteriza por un alto porcentaje de blastos en la médula ósea con escasos indicios de maduración a neutrófilos maduros y comprende casi 10% de los casos de LMA.[48] La mayoría de los pacientes son adultos. Los pacientes suelen presentar anemia, trombocitopenia y neutropenia.

Las características morfológicas y citoquímicas comunes son las siguientes:

• Mieloblastos constituyen ≥90% de las células no eritroides en la médula ósea.
• Mieloblastos que pueden tener gránulos azurofílicos o bastones de Auer.
• Mieloblastos que se asemejan a linfoblastos.
• Positividad a la MPO y el SNB en ≥3% de los blastos.
• Médula de hipercelularidad, de forma característica.

La determinación del fenotipo inmune revela blastos que expresan al menos dos antígenos mielomonocíticos (CD13, CD33, CD117) y MPO. CD34 suele ser positivo. El diagnóstico diferencial comprende la LLA en los casos de LMA sin maduración, sin gránulos, y un bajo porcentaje de blastos MPO positivos y la LMA con maduración en los casos de LMA con maduración y un alto porcentaje de blastos.

Si bien no se ha identificado ninguna anomalía cromosómica específica para la LMA sin maduración, la mutación del gen FLT3 se ha relacionado con leucocitosis, un alto porcentaje de células blásticas en la médula ósea y empeoramiento del pronóstico.[48,51,53]

Leucemia mieloblástica aguda con maduración (clasificación FAB M2)

La LMA con maduración está caracterizada por ≥20% de mieloblastos en la sangre o en la médula ósea y ≥10% de neutrófilos en diferentes etapas de maduración. Los monocitos constituyen <20% de las células de la médula ósea.[48] Esta LMA representa alrededor de 30% a 45% de los casos de LMA. Si bien aparece en todos los grupos de edad, 20% de los pacientes tienen <25 años de edad y 40% de los pacientes tienen ≥60 años de edad.[48] Los pacientes suelen padecer anemia, trombocitopenia y neutropenia.

Las características morfológicas son las siguientes:

• Mieloblastos con gránulos azurofílicos y sin ellos.
• Bastones de Auer.
• Promielocitos, mielocitos y neutrófilos constituyen ≥10% de las células de la médula ósea.
• Segmentación nuclear anormal en los neutrófilos.
• Aumento de los precursores esosinófilos (con frecuencia).
• Médula hipercelular (con frecuencia).
• Blastos y neutrófilos con maduración reactivos con anticuerpos a la MPO y la lisozima.

Con la determinación del fenotipo inmune, los blastos suelen expresar uno o más antígenos de asociación mieloides (CD13, CD33 y CD15). El diagnóstico diferencial comprende: anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) en casos con un porcentaje bajo de blastos, LMA sin maduración cuando el porcentaje de blastos es alto y LMMA en casos con aumento de los monocitos.

Prácticamente un tercio de los casos de LMA con maduración y cariotipos anormales se relacionan con la t(8;21)(q22:q22) (consultar leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características).[11] El pronóstico en estos casos es favorable. Se ha observado que el pronóstico es malo para los casos poco corrientes con t(6;9)(q23:q34).[48,54]

Leucemia promielocítica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12); (LPM/RARα) y variantes) (clasificación FAB M3)

Consultar la sección precedente sobre la Leucemia promielocítica aguda (clasificación FAB M3).

Leucemia mielomonocítica aguda (clasificación FAB M4)

La leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) se caracteriza por la proliferación de precursores de neutrófilos y monocitos. Los pacientes suelen presentarse con anemia y trombocitopenia. Esta LMA comprende aproximadamente 15% a 25% de casos de LMA y algunos pacientes tienen antecedentes de leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de Enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas.) Se manifiesta más comúnmente en los individuos de mayor edad.[48]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

• ≥20% de blastos en la médula ósea.
• ≥20% de neutrófilos, monocitos y sus precursores en la médula ósea (para distinguir la LMMA de la LMA con maduración o sin ella y aumento de monocitos).
• ≥5 x 10⁹/L de monocitos en la sangre.
• Monoblastos grandes con núcleos redondos, citoplasma abundante y nucleólos prominentes.
• Al menos 3% de los blastos muestran positividad a la MPO.
• Monoblastos, promonocitos y monocitos habitualmente positivos a la esterasa no específica (NSE, por sus siglas en inglés).

La determinación del fenotipo inmune por lo general revela marcadores de diferenciación monocítica (CD14, CD4, CD11b, CD11c, CD64 y CD36) y lisozima. El diagnóstico diferencial comprende la LMA con maduración y la leucemia monocítica aguda.

La mayoría de los casos de LMMA presentan anomalías citogénicas no específicas.[48] Algunos casos tienen una anomalía genética en 11q23 (consultar Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características). El pronóstico es favorable en los casos con aumento de eosinófilos anormales en la médula ósea en relación con una anomalía del cromosoma 16 (consultar Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características).

Leucemia monoblástica aguda y leucemia monocítica aguda (clasificaciones FAB M5a y M5b)

La leucemia monoblástica aguda y la leucemia monocítica aguda son LMA en las cuales ≥80% de las células leucémicas tienen un linaje monocítico. Estas células comprenden los monoblastos, los promonocitos y los monocitos. Estas dos leucemias se distinguen por las proporciones relativas de monoblastos y promonocitos. En la leucemia monoblástica aguda, la mayoría de las células monocíticas son monoblastos (en general ≥80%) mientras que en la leucemia monocítica aguda, la mayoría de las células monocíticas son promonocitos.[48] La leucemia monoblástica aguda comprende 5% a 8% de casos de LMA y ocurre, con mayor frecuencia, en personas jóvenes. La leucemia monocítica aguda comprende 3% a 6% de casos y es más común en los adultos.[55] Las características clínicas comunes para ambas leucemias agudas son los trastornos hemorrágicos, los tumores extramedulares, la infiltración cutánea y gingival y el compromiso del sistema nervioso central.

Las características morfológicas y citoquímicas de la leucemia monoblástica aguda son las siguientes:

• Monoblastos basofílicos grandes con citoplasma abundante, formación en una seudo vaina, núcleos redondos y uno o más nucleólos.
• Bastones de Auer poco corrientes.
• Por lo general, intensa positividad a la esterasa no específica (NSE), e intensa negatividad a MPO.
• Médula hipercelular con gran cantidad de monoblastos.
• Positividad a la lisozima.

Las características morfológicas y citoquímicas de la leucemia monocítica aguda son las siguientes:

• Promonocitos de configuración nuclear irregular con citoplasma moderadamente basofílico y gránulos azurofílicos citoplásmicos.
• Intensa positividad a la esterasa no específica (NSE), por lo general.
• Positividad ocasional a la MPO.
• Positividad a la lisozima.
• Hemofagocitosis (eritrofagocitosis).

Las lesiones extramedulares de estas leucemias son predominantemente monoblásticas, monocíticas o una mezcla de los dos tipos celulares. La determinación del fenotipo inmune de estas leucemias revela expresión de los antígenos mieloides CD13, CD33, CD117, CD14 ( + ), CD4, CD36, CD 11b, CD11c, CD64 y CD68.[48] El diagnóstico diferencial de la leucemia monoblástica aguda comprende la LMA sin maduración, la LMA mínimamente diferenciada y la leucemia megacarioblástica aguda. El diagnóstico diferencial de leucemia monocítica aguda incluye LMMA y LPA microgranular.

Cerca de 75% de los casos de leucemia monoblástica aguda presentan un cariotipo anormal mientras que en los casos de leucemia monocítica aguda el porcentaje alcanza 30%. Prácticamente 30% de los casos de leucemia monoblástica aguda y 12% de los casos de leucemia monocítica aguda se relacionan con anomalías genéticas de 11q23 que involucran al gen MLL (ver Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características). Cerca del 30% de los casos de leucemia monocítica aguda presentan la mutación del FLT3, un receptor del gen de la tirosina cinasa (aproximadamente 7% en la leucemia monoblástica aguda).[56] El desplazamiento t(8;16)(p11;p13) (relacionada claramente con la leucemia monocítica aguda, hemofagocitosis por células leucémicas y respuesta deficiente a la quimioterapia) fusiona el gen MOZ (8p11) con el gen CBP (16p13).[57] Se ha observado que la supervivencia mediana actuarial sin enfermedad en la leucemia monocítica aguda es del orden de 21 meses.[58]

Leucemias eritroides agudas (clasificaciones FAB M6a y M6b)

Los dos subtipos de las leucemias eritroides agudas, la eritroleucemia y la leucemia eritroide pura, se caracterizan por una población eritroide predominante y, en el caso de la eritroleucemia, por la presencia de un componente mieloide significativo. La eritroleucemia (eritroide/mieloide; M6a) es predominantemente una enfermedad de los adultos, que comprende casi 5% a 6% de los casos de LMA.[55] La leucemia eritroide pura (M6b) es infrecuente y ocurre en todos los grupos de edad. Los casos ocasionales de leucemia mieloide crónica (LMC) pueden evolucionar a una de las leucemias eritroides agudas.[48] La eritroleucemia se presenta de novo o evoluciona de un SMD, bien de la AREB o bien de la ARDM-SA y la ARDM, respectivamente. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de síndromes mielodisplásicos.) Las características clínicas de estas leucemias agudas son anemia y normoblastemia profundas.

Las características morfológicas y citoquímicas de la eritroleucemia son las siguientes:[48]

• ≥50% de precursores eritroides en toda la población de células nucleadas de la médula ósea.
• ≥20% de mieloblastos en la población no eritroide de la médula ósea.
• Precursores eritroides displásicos con núcleos megaloblastoides.
• Células eritroides multinucleadas.
• Mieloblastos de tamaño mediano, ocasionalmente con bastones de Auer.
• Sideroblastos en anillo.
• Positividad de la tinción PAS en los precursores eritroides.
• Médula ósea hipercelular.
• Displasia megacariocítica.

Las características morfológicas y citoquímicas de la leucemia eritroide pura son las siguientes:

• Eritroblastos de tamaño mediano a grande con núcleos redondos, cromatina fina, uno o más nucleólos, citoplasma profundamente basofílico y vacuolas coalescentes ocasionales.
• Eritroblastos reactivos para la alfa-naftil-acetato-esterasa.
• Fosfatasa ácida.
• PAS.

La determinación del fenotipo inmune en la eritroleucemia revela eritroblastos que reaccionan con anticuerpos a la glicoforina A y hemoglobina A y mieloblastos que expresan una variedad de antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117, c-kit y MPO). La determinación del fenotipo inmune en la leucemia eritroide aguda revela expresión de glicoforina A y hemoglobina A en formas diferenciadas. Los marcadores como la anhidrasa carbónica 1, anticuerpo Gero contra el grupo sanguíneo Gerbich o el CD36 son generalmente positivos. El diagnóstico diferencial para la eritroleucemia comprende la AREB y la LMA con maduración cuando hay aumento de los precursores eritroides y la LMA con displasia multilinaje (afecta ≥50% de las células de linaje mieloide o megacariocítico). Si los precursores eritroides son ≥50% y el componente no eritroide es ≥20%, el diagnóstico es eritroleucemia, mientras que si el componente no eritroide es <20%, se diagnostica AREB. El diagnóstico diferencial para la leucemia eritroide pura comprende anemia megaloblástica secundaria a la deficiencia de vitamina B₁₂ o de folato, leucemia megacariocítica aguda y LLA o linfoma.[48]

No se describen anomalías cromosómicas específicas para estas LMA. Son comunes los cariotipos complejos con anomalías estructurales múltiples. Los cromosomas 5 y 7 parecen estar afectados con frecuencia.[48,59,60] Un estudio indica que las anomalías de los cromosomas 5 y 7 se correlacionan con períodos de supervivencia significativamente más breves.[61]

Leucemia megacarioblástica aguda (clasificación FAB M7)

La leucemia megacarioblástica aguda, en la cual ≥50% de los blastos tienen linaje megacariocítico, se manifiesta en todos los grupos de edad y comprende aproximadamente 3% a 5% de los casos de LMA.[48] Las características clínicas son citopenias; cambios displásicos en los neutrófilos y las plaquetas; organomegalia inusual, excepto en los niños con t(1;22); lesiones óseas líticas infantiles y relación con tumores de las células germinales mediastínicas en los varones adultos jóvenes.[48,62,63]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:[48,62,64]

• Megacarioblastos de tamaño mediano a grande, con núcleo redondo o dentado y uno o más nucleólos.
• Citoplasma agranular, basofílico con formación de seudo vaina.
• Morfología similar a la de los linfoblastos (razón núcleo-citoplasma alta) en algunos casos.
• Micromegacariocitos en circulación, fragmentos megacarioblásticos, plaquetas grandes displásicas y neutrófilos hipogranulares.
• Patrón estromático de infiltración medular que se asemeja a un tumor metastásico en los lactantes.
• Tinciones negativas para el SNB y la MPO.
• Blastos reactivos al PAS, a la fosfatasa de ácido y a la esterasa no específica.

La determinación del fenotipo inmune revela expresión de los megacarioblastos de una o más glicoproteínas plaquetarias: CD41 (glicoproteína IIb/IIIa) y CD61 (glicoproteína IIIa). Los marcadores mieloides CD13 y CD33 pueden ser positivos; CD36 es típicamente positivo. Los blastos son negativos para el anticuerpo anti MPO y otros marcadores de la diferenciación mieloide. En las biopsias de la médula ósea, los megacariocitos y los megacarioblastos pueden reaccionar positivamente a anticuerpos para el Factor VIII.[48] El diagnóstico diferencial comprende LMA mínimamente diferenciada, panmielosis aguda con mielofibrosis, LLA, leucemia eritroide pura y transformación blástica de leucemia mieloide crónica o mielofibrosis idiopática (para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de Trastornos mieloproliferativos crónicos), y tumores metastásicos en la médula ósea (especialmente en los niños).

No se relacionan las anomalías cromosómicas únicas con la leucemia megacarioblástica aguda en los adultos.[48,65] En los niños, especialmente en los lactantes, se le relaciona a una presentación clínica distinta con t(1:22)(p13;q13).[62,64] El pronóstico para este tipo de leucemia aguda es desfavorable.[66,67]

Variante: Leucemia mieloide aguda/trastorno mieloproliferativo transitorio en el síndrome de Down

Las personas con síndrome de Down (trisomía 21) tienen una disposición incrementada a la leucemia aguda, principalmente del tipo mieloide.[68,69] El subtipo primario parece ser la leucemia megacarioblástica aguda. En los casos en los cuales la leucemia entra en remisión espontánea, el proceso se conoce como trastorno mieloproliferativo transitorio o leucemia transitoria. Las características clínicas comprenden presentación en el período neonatal (10% de los recién nacidos con síndrome de Down), leucocitosis marcada, porcentaje de blastos en la sangre >30% a 50% y compromiso extramedular.

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

• Blastos con núcleos redondos a ligeramente irregulares y cantidad moderada de citoplasma basofílico.
• Gránulos azurofílicos gruesos en el citoplasma que se asemejan a gránulos basofílicos.
• Promegacariocitos y micromegacariocitos.
• Diseritropoyesis.
• Negatividad de los blastos a la MPO y al SNB.

La determinación del fenotipo inmune revela marcadores que en general son similares a los de otros casos de leucemia megacarioblástica aguda infantil.

Además de la trisomía 21, algunos casos presentan otras anomalías clonales, en especial trisomía 8.[69,70] La remisión espontánea ocurre dentro de uno a tres meses en los casos transitorios. La recidiva seguida por una segunda remisión espontánea o enfermedad persistente es posible. El resultado del tratamiento en los pacientes pediátricos con síndrome de Down y enfermedad persistente podría ser mejor que el de los pacientes pediátricos con leucemia aguda sin la trisomía 21.[67]

Leucemia basofílica aguda

La leucemia basofílica aguda es una LMA que presenta una diferenciación primaria a los basófilos. Esta leucemia aguda es relativamente inusual, representado tal vez, <1% de los casos de LMA.[48] Las características clínicas son insuficiencia de la médula ósea, blastos circulantes, compromiso cutáneo, organomegalia, lesiones líticas óseas ocasionales y síntomas secundarios a la hiperhistaminemia.

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

• Blastos de tamaño mediano con una razón núcleo citoplasma alta y un núcleo ovalado, redondo o bilobulado con uno o más nucleólos.
• Citoplasma moderadamente basofílico con una cantidad variable de gránulos basofílicos gruesos.
• Número escaso de basófilos maduros.
• Características eritroides displásicas.
• Blastos con positividad metacromática, con azul de toluidina.
• Positividad blástica con fosfatasa ácida.
• Negatividad con microscopía óptica al SNB, la MPO y la esterasa no específica.
• Médula ósea hipercelular.

Desde el punto de vista de la determinación del fenotipo inmune, los blastos expresan los marcadores mieloides CD13 y CD33, los marcadores hematopoyéticos tempranos CD34 y HLA-DR de clase II. El diagnóstico diferencial incluye: crisis blástica de la LMC, otros subtipos de LMA con basofilia como la LMA con maduración (M2) en relación con anomalías del 12p o t(6;9), leucemia eosinofílica y, en raras ocasiones, un subtipo de LLA con gránulos gruesos prominentes.[48]

No se ha identificado anomalía cromosómica sistemática para la leucemia basofílica aguda.[48] Debido a su incidencia inusual, es escasa la información disponible sobre la supervivencia.

Panmielosis aguda con mielofibrosis

La panmielosis aguda con mielofibrosis (conocida también como mielofibrosis aguda, mieloesclerosis aguda y mielodisplasia aguda con mielofibrosis) es una proliferación panmieloide aguda relacionada con la fibrosis de la médula ósea. Esta afección es muy inusual y se manifiesta en todos los grupos de edad.[48] Ocurre de novo o después del tratamiento con quimioterapia de fármacos alquilantes o con radiación (consultar la sección sobre Leucemias mieloides agudas y síndromes mielodisplásicos, relacionados con la terapia). Las características clínicas son síntomas constitucionales, como debilidad y fatiga.

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

• Pancitopenia marcada.
• Anisocitosis.
• Cambios displásicos en las células mieloides.
• Médula ósea hipercelular (biopsia).
• Grados variables de hiperplasia de los precursores eritroides, granulocitos y megacariocitos en la médula ósea.
• Incremento del número de megacariocitos pequeños a grandes con características displásicas en la médula ósea.
• Aumento marcado de las fibras de reticulina en la médula ósea.

Desde el punto de vista de la determinación del fenotipo inmune, los blastos expresan uno o más antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117 y MPO). Algunas células expresan antígenos eritroides o megacariocíticos. El principal diagnóstico diferencial comprende leucemia megacarioblástica aguda, leucemias agudas con fibrosis relacionada a la médula ósea, tumor metastásico con una reacción desmoplásmica y mielofibrosis idiopática crónica.[48] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de los trastornos mieloproliferativos crónicos.)

No se relacionan las anomalías cromosómicas específicas con la panmielosis aguda con mielofibrosis. Se ha observado que esta LMA responde mal a la quimioterapia y tiene una supervivencia breve.[48]

Sarcoma mieloide

El sarcoma mieloide (conocido también como tumor mieloide extramedular, sarcoma granulocítico y cloroma) es una masa tumoral que consiste en mieloblastos o células mieloides inmaduras, que se presentan en un sitio extramedular;[48] se ha observado su desarrollo en 2% a 8% de los pacientes con LMA.[71] Las características clínicas son su manifestación común en las estructuras óseas subperiósticas del cráneo, los senos paranasales, el esternón, las costillas, las vértebras y la pelvis; en los ganglios linfáticos, la piel, el mediastino, el intestino delgado y el espacio epidural; y su manifestación de novo o concomitante con la LMA o con un trastorno mieloproliferativo.[48,71]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

• Sarcoma granulocítico compuesto por mieloblastos, neutrófilos y precursores de neutrófilos de tres subtipos según su grado de maduración (blástico, inmaduro y diferenciado).
• Sarcoma monoblástico que precede a la leucemia monoblástica aguda o se presenta simultáneamente con ella.
• Tumores con hematopoyesis trilinaje que se presentan con la transformación de los trastornos mieloproliferativos crónicos.
• Mieloblastos y neutrófilos positivos para la MPO.
• Positividad de los neutrófilos a la naftol-AS-D-cloroacetato-esterasa.

La determinación del fenotipo inmune con anticuerpos a la MPO, las lisozimas y el cloroacetato es esencial en el diagnóstico de estas lesiones.[48] Los mieloblastos en los sarcomas granulocíticos expresan antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117 y MPO). Los monoblastos en los sarcomas monoblásticos expresan los antígenos de la leucemia monoblástica aguda (CD14, CD116 y CD11c) y, por lo general, reaccionan con anticuerpos a la lisozima y al CD68. El principal diagnóstico diferencial incluye el linfoma no Hodgkin de tipo linfoblástico, el linfoma de Burkitt, el linfoma de células grandes y los tumores de células redondas pequeñas, especialmente en los niños (por ejemplo, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, tumores de Ewing, tumores neuroectodérmicos primitivos y meduloblastoma).

No se relacionan las anomalías cromosómicas únicas con el sarcoma mieloide.[48,71] Se observan la LMA con maduración y t(8;21)(q22;q22) y la LMMA Eo con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22) y se relaciona el sarcoma monoblástico con desplazamientos que involucran al 11q23.[48] La presencia del sarcoma mieloide en los pacientes con LMA con t(8;21) que, de otra manera, tiene buen riesgo se relaciona con una tasa de remisión completa más baja y de menor duración.[72] Los sarcomas mieloides en el entorno de SMD o del TMP son equivalentes a la transformación blástica. En el caso de la LMA, el pronóstico es el de leucemia subyacente.[48] Si bien la presentación inicial del sarcoma mieloide parece ser aislada, varios informes indican que el sarcoma mieloide aislado es una manifestación parcial de una enfermedad sistémica y debe tratarse con quimioterapia intensiva.[71,73,74]

Las leucemias agudas de linaje ambiguo (conocidas también como leucemia aguda de linaje indeterminando, leucemia aguda de fenotipo mixto, leucemia aguda de linaje mixto y leucemia aguda híbrida) son tipos de leucemia aguda en los cuales las características morfológicas, citoquímicas e inmunofenotípicas de la población blástica no permiten clasificación en las categorías mieloide o linfoide o que presentan características morfológicas o inmunofenotípicas de células mieloides y linfoides o linajes B y T (leucemia bilinear aguda y leucemia bifenotípica aguda).[75-79] Estas leucemias infrecuentes representan <4% de todos los casos de leucemia aguda y ocurren en todos los grupos de edad, pero son más frecuentes en los adultos.[75] Las características clínicas comprenden síntomas y complicaciones debido a citopenias, es decir, fatiga, infecciones y trastornos hemorrágicos.

Las características morfológicas e inmunofenotípicas de estas leucemias agudas son las siguientes:[75,76,78,79]

• Leucemia aguda indiferenciada en las cuales las células leucémicas no tienen características diferenciantes y carecen de marcadores para un linaje dado.
• Leucemia aguda bilinear en la cual una población dual de blastos exhibe características morfológicas y marcadores de dos linajes diferentes, es decir, mieloide y linfoide o B y T.
• Leucemia aguda bifenotípica en la cual los blastos exhiben las características morfológicas de solo un linaje pero expresan marcadores de más de un linaje.

El diagnóstico diferencial comprende la LLA positiva al antígeno mieloide o la LMA linfoide positiva (de la cual debe distinguirse la leucemia aguda bifenotípica) y la LMA mínimamente diferenciada (de la cual debe distinguirse la leucemia aguda indiferenciada).

En un alto porcentaje de leucemias bilineares y bifenotípicas se observan anomalías citogénicas.[76,77,80,81] Aproximadamente un tercio de los casos tienen el cromosoma Filadelfia y algunos casos se relacionan con t(4;11)(q21;q23) u otras anomalías del 11q23. En general, el pronóstico parece ser desfavorable, especialmente en los adultos; la presencia del desplazamiento t(4;11) o del cromosoma Filadelfia es indicadora de pronóstico especialmente desfavorable.[75,77,82]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba.)

El éxito en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) requiere controlar la enfermedad sistémica y de la médula ósea, y administrar un tratamiento específico para tratar la enfermedad que afecta el sistema nervioso central (SNC), si ésta existe. El fundamento de esta estrategia incluye quimioterapia de combinación administrada sistemáticamente. Puesto que sólo un 5% de los pacientes con LMA contraen enfermedad en el SNC, no se indica el tratamiento profiláctico.[1-3]

El tratamiento se divide en dos fases: inducción (para lograr remisión) y posremisión (para mantener la remisión). La terapia de mantenimiento para LMA fue administrada previamente por varios años pero no se incluye en la mayoría de los ensayos clínicos de tratamiento actuales en los Estados Unidos (vea la sección en este documento sobre la LMA en adultos en remisión). Otros estudios han utilizado terapia más intensiva de "consolidación" administrada por un tiempo más corto después de lo cual se discontinúa el tratamiento.[4] La terapia de consolidación parece ser efectiva cuando se administra ya sea inmediatamente después de que se logra la remisión [4] o cuando se demora por nueve meses.[3]

Puesto que la mielosupresión es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, los pacientes deberán ser vigilados estrechamente durante la terapia. Deberá haber disponibles instalaciones adecuadas de apoyo hematológico con múltiples fracciones sanguíneas incluyendo transfusiones de plaquetas, así como para tratar complicaciones infecciosas relacionadas.[5] Ensayos aleatorios han mostrado resultados similares en pacientes que recibieron transfusiones de plaquetas profilácticas a una concentración de 10,000/mm³, en vez de 20,000/mm³.[6] La incidencia de aloinmunización de plaquetas fue similar entre grupos asignados al azar para recibir concentrados de plaqueta de un conjunto de donantes también escogidos al azar; concentrados de plaquetas filtradas de un conjunto de donantes escogidos al azar; concentrados de plaquetas de un conjunto B-irradiado con rayos ultravioletas de donantes escogidos al azar; o plaquetas filtradas obtenidas mediante aféresis de un solo donante escogido al azar.[7] Los factores que estimulan las colonias, por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófago (GM-CSF), se han estudiado en un esfuerzo para acortar el período de la granulocitopenia relacionada con el tratamiento de leucemia.[8] Si se usan, estos fármacos se administran después de completar la terapia de inducción. El GM-CSF demostró mejorar la supervivencia en un ensayo aleatorio de LMA en pacientes 55-70 años de edad (la supervivencia media fue de 10,6 meses contra 4,8 meses). En este ensayo, los pacientes fueron aleados para recibir GM-CSF o placebo después de la demostración de eliminación leucémica de la médula ósea.[9] Sin embargo, GM-CSF no mostró ningún beneficio en un ensayo aleatorio separada similar en pacientes de 60 años y mayores.[10] En este último estudio, el despeje de la médula no fue requerido antes de iniciar la terapia citocina. En un ensayo aleatorio de G-CSF administrada después de terapia de inducción a pacientes mayores de 65 años, la respuesta completa fue más alta en los pacientes que recibieron G-CSF, debido a una incidencia menor de resistencia leucémica primaria. La administración del factor de crecimiento no tuvo ningún impacto en la mortalidad o supervivencia.[11]

La administración de GM-CSF u otros factores de crecimiento mieloides antes y durante la terapia de inducción para aumentar los efectos de la terapia citotóxica a través del reclutamiento de blastos leucémicos en el ciclo celular (preparación con factores de crecimiento) ha sido un área activa de investigación clínica. Pruebas obtenidas en ensayos aleatorios sobre el GM-CSF han llegado a conclusiones opuestas, mientras que un ensayo aleatorio de la preparación con GM-CSF para la administración de terapia de inducción y consolidación convencional no mostró diferencia en los resultados entre los pacientes que recibieron GM-CSF y aquellos que no fueron preparados con factores de crecimiento.[12,13] [Nivel de prueba: 1iiA] Por el contrario, un ensayo aleatorio similar controlado por placebo de la preparación con GM-CSF en pacientes con LMA de entre 55 y 75 años de edad mostró una mejora de la supervivencia libre de enfermedad en el grupo que recibió GM-CSF (la supervivencia media libre de enfermedad para los pacientes que consiguieron una remisión completa fue de 23 meses contra 11 meses; la supervivencia libre de enfermedad a 2 años fue del 48% contra el 21%), con tendencia a una mejora de la supervivencia general para pacientes entre 55 y 64 años de edad (la supervivencia a 2 años fue del 39% contra el 27%, P=0,082).[14] [Nivel de prueba: 1iiDi]

Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.

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9. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, et al.: A randomized placebo-controlled phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in adult patients (> 55 to 70 years of age) with acute myelogenous leukemia: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Blood 86 (2): 457-62, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Stone RM, Berg DT, George SL, et al.: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after initial chemotherapy for elderly patients with primary acute myelogenous leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 332 (25): 1671-7, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Dombret H, Chastang C, Fenaux P, et al.: A controlled study of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients after treatment for acute myelogenous leukemia. AML Cooperative Study Group. N Engl J Med 332 (25): 1678-83, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Buchner T, Hiddemann W, Wormann B, et al.: GM-CSF multiple course priming and long-term administration in newly diagnosed AML: hematologic and therapeutic effects. [Abstract] Blood 84 (10 Suppl 1): A-95, 27a, 1994. 
    
    
13. Löwenberg B, Boogaerts MA, Daenen SM, et al.: Value of different modalities of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor applied during or after induction therapy of acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 15 (12): 3496-506, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Witz F, Sadoun A, Perrin MC, et al.: A placebo-controlled study of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor administered during and after induction treatment for de novo acute myelogenous leukemia in elderly patients. Groupe Ouest Est Leucémies Aiguës Myéloblastiques (GOELAM). Blood 91 (8): 2722-30, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Leucemia mieloide aguda en adultos no tratada

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba).

La leucemia mieloide aguda no tratada (LMA) en el adulto se define como leucemia recientemente diagnosticada sin tratamiento previo. El paciente presenta las siguientes características: médula ósea anormal con al menos 20% de blastos y signos y síntomas de la enfermedad, en general acompañados por un recuento anormal de glóbulos blancos y recuento diferencial de hematocritos, hemoglobina y plaquetas.

El régimen de dos fármacos de daunorrubicina administrada junto con citarabina dará lugar a una tasa de respuesta completa de aproximadamente 65%. Algunos médicos optan por agregar un tercer fármaco, la tioguanina, a este régimen, aunque existe poca evidencia de que este régimen de tres fármacos sea una terapia mejor. Un estudio ha indicado que la adición de etopósido durante la terapia de inducción puede mejorar la duración de la respuesta.[1] La idarrubicina pareció ser más eficaz que la daunorrubicina, aunque las dosis de idarrubicina y daunorrubicina pueden no haber sido equivalentes.[2-5] No se ha informado de una diferencia importante entre daunorrubicina y mitoxantrona.[6]

Resulta polémico el papel de la citarabina en altas dosis durante la terapia de inducción. Ensayos aleatorios han mostrado una prolongación en la supervivencia libre de enfermedad [7,8] o ningún efecto [9,10] cuando se comparó a la quimioterapia de inducción basada en la citarabina en dosis convencionales. Análisis post-hoc de dos ensayos negativos, indicaron beneficios potenciales de la terapia intensificada en los subgrupos de pacientes con alto riesgo que no respondieron al tratamiento;[9,10] sin embargo, un análisis de un subgrupo de pacientes que presentaban anomalías citogenéticas complejas que fueron tratados en un ensayo multicéntrico aleatorio llevado acabo en Alemania, mostró una mejoría en el índice de remisión total junto con una mejoría mínima en la supervivencia libre de recaídas (CR 56% versus 23%, P=0,04; supervivencia media libre de recaídas uno versus dos meses, P=0,04).[11] [Nivel de prueba: 1iiDi].

LA LMA que surge de la mielodisplasia o secundaria a la quimioterapia citotóxica previa tiene una tasa de remisión más baja que la novo LMA. Un análisis retrospectivo de pacientes sometidos a trasplantes de médula ósea alogénica en dichos casos indicó que el índice de supervivencia a largo plazo de tales pacientes fue idéntico, independientemente de que el paciente hubiere recibido o no terapia de inducción a la remisión (la supervivencia libre de enfermedad fue de aproximadamente un 20%). Estos datos indican que los pacientes con este subconjunto de leucemia podrían ser tratados primariamente con trasplante de médula ósea alogénica, si su estatus de rendimiento total es adecuado, lo que potencialmente evitará al paciente la toxicidad que representa la quimioterapia de inducción.[12] [Nivel de prueba: 3iiiDi].

El apoyo terapéutico brindado durante el tratamiento de inducción de remisión deberá incluir de manera rutinaria, y cuando sea apropiado, transfusiones de glóbulos rojos y de plaquetas.[13,14] La terapia empírica antimicrobiana de amplio espectro es una necesidad absoluta en pacientes febriles que son profundamente neutropénicos.[15,16] La instrucción cuidadosa en higiene personal, cuidado dental y en reconocimiento de los primeros signos de infección es apropiada para todos los pacientes. Instalaciones complicadas de aislamiento (incluyendo aire filtrado, alimentos estériles y esterilización de la flora intestinal) no se indican en forma rutinaria pero pueden beneficiar a los pacientes de trasplantes.[17,18] La ablación rápida de la médula con consecuente regeneración temprana de la médula reduce la morbilidad y la mortalidad. Las transfusiones de leucocitos pueden ser beneficiosas en pacientes seleccionados que presentan médula aplásica e infecciones graves que no responden a antibióticos.[19] Los antibióticos profilácticos orales pueden ser apropiados en pacientes con granulocitopenia prolongada y profunda (<100/mm³ durante dos semanas) que se esperaba, aunque se requiere llevar a cabo estudios adicionales.[20] La norfloxacina y la ciprofloxacina se han mostrado que disminuyen la incidencia de infección gram-negativa y el tiempo a la primera fiebre en ensayos aleatorios. La combinación de ofloxacina y rifampina ha resultado superior a la norfloxacina al disminuir la incidencia de la infección granulocitopénica documentada.[21-23] Los cultivos seriados de vigilancia pueden ser útiles en tales pacientes para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes.

Se tendrá que prestar consideración especial a la terapia de inducción para la leucemia promielocítica aguda (LPA). Está bien reconocido ahora que la administración oral de tretinoína (ácido transretinoíco total (ATRA, por sus siglas en inglés); 45mg/mm²/día) puede inducir remisión en 70%-90% de los pacientes con LMA M3 (ATRA no es eficaz en los pacientes con LMA que se asemeja a M3 morfológicamente pero no demuestra el t(15;17) o el reordenamiento típico del gen LPA-RAR-α).[24-30] ATRA induce diferenciación terminal de las células leucémicas, seguida de la restauración de hematopoyesis no clonal. La administración de ATRA conduce a la resolución rápida de coagulopatía en la mayoría de los pacientes, y la administración de heparina no es requerida en pacientes que están recibiendo ATRA, Sin embargo, los ensayos aleatorios no han mostrado una reducción en la morbilidad y mortalidad durante la inducción de ATRA al compararse con quimioterapia. La administración de ATRA puede conducir a hiperleucocitosis, al igual que a síndrome de insuficiencia respiratoria ahora conocido como síndrome de ácido retinoico. El reconocimiento pronto del síndrome y la administración intensiva de esteroides pueden prevenir insuficiencia respiratoria severa.[31] El manejo óptimo de hiperleucocitosis inducida por ATRA no ha sido establecido; tampoco se ha establecido el manejo óptimo posterior a la remisión de los pacientes que reciben inducción de ATRA. Sin embargo, dos ensayos grandes de grupos de cooperación han demostrado una ventaja estadísticamente importante en supervivencia libre de recidiva y supervivencia en general para los pacientes con LMA M3 que reciben ATRA en algún momento durante el manejo en contra de su leucemia.[32,33] Un ensayo aleatorio ha mostrado que la tasa de recidiva fue reducida en pacientes tratados concomitantemente con ATRA y quimioterapia en comparación con la inducción con ATRA seguido de quimioterapia administrada durante la remisión (riesgo relativo [RR] de remisión a dos años, 0,41, P=0,04).[34] [Nivel de prueba: 1iiDi] Este ensayo también mostró beneficios en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad ante la terapia de mantenimiento, que consistió en ya sea mercaptopurine-6 más metotrexato (RR de recaída, 0,41), ATRA intermitente (RR de recaída, 0,62), o una combinación de los tres medicamentos. El uso de la mercaptopurina-6 y metotrexato también produjo una mejoría en cuanto a la supervivencia en general (RR de recaída, 0,36, P=0,0057). Dos ensayos clínicos concurrentes, llevados a cabo en lugares distintos, uno en Italia y otro en España, utilizaron inducción a la antraciclina ATRA seguida de tres ciclos de terapia de consolidación y mantenimiento. La diferencia entre estos dos protocolos de mantenimiento consistió solamente en añadir fármacos no antracíclicos durante los ciclos de consolidación del estudio italiano; las dosis de antraciclina fueron idénticas en ambos ensayos. Podría decirse que la supervivencia libre de recaídas esencialmente idénticas en ambos ensayos, indican que los fármacos no antracíclicos como la citarabina, el etopósido y la tiocuanina-6, podrían no contribuir de manera significativa en los resultados de los pacientes con leucemia promielocítica aguda, inducida con antraciclina ATRA plus.[35] [Nivel de prueba: 3iiiDi]

La presencia del transcrito del gen LPA-RAR-α de fusión única (medida en la médula ósea por reacción en cadena de polimerasa) en los pacientes que logran remisión completa puede indicar a aquellos que tienen la posibilidad de recaer temprano.[36] Además, una revisión retrospectiva de ensayos aleatorios del Southwest Oncology Group ha sugerido que la intensidad de la dosis de daunorrubicina administrada en quimioterapia de inducción y quimioterapia de consolidación puede tener un impacto significativo en las tasas de remisión, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general en los pacientes con LMA M3.[37] La mayoría de los pacientes actualmente reciben ATRA en su terapia de inducción, y los que no, necesitan un manejo cuidadoso de la coagulopatía la cual es a menudo severa y por lo general se incrementa durante la quimioterapia citotóxica. Esta coagulopatía puede conducir a un sangrado intracraneal catastrófico, pero puede ser bien controlado con dosis bajas de infusión de heparina, o con reemplazo agresivo de plaquetas y factores de coagulación.[38]

El seguimiento a largo plazo de 30 pacientes con LMA en remisión durante al menos diez años ha demostrado una incidencia de 13% de neoplasias malignas secundarias. De 31 mujeres sobrevivientes a largo plazo de LMA o de leucemia linfoblástica aguda, menores de 40 años de edad, 26 recuperaron la menstruación normal al cabo de la terapia. En los 36 hijos con vida de estas sobrevivientes, se presentaron dos problemas congénitos.[39]

Opciones de tratamiento de terapia de inducción para remisión:

1. Uno de los siguientes regímenes equivalentes de quimioterapia de combinación:
   • Terapia de inducción con dosis intensivas a base de citarabina.[7,8]
   • Citarabina + daunorrubicina.[40,41]
   • Citarabina + idarrubicina.[2-5]
   • Citarabina + daunorrubicina + tioguanina.[42]
   • Mitoxantrona + etopósido.[43]
2. Tratamiento para leucemia del sistema nervioso central, si está presente:
   • Citarabina o metotrexato intratecales.
3. Ensayos clínicos.

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Leucemia mieloide aguda en adultos en remisión

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba.)

La leucemia mieloide aguda en adultos (LMA) en remisión se define como un recuento normal de glóbulos de la sangre periférica, médula normocelular con menos de 5% de blastos y ausencia de signos o síntomas de la enfermedad. Por otra parte, no hay signos o síntomas de leucemia en el sistema nervioso central u otra infiltración extramedular.

Aunque se ha informado que algunos pacientes individuales presentan supervivencia larga libre de enfermedad o curación con un ciclo solo de quimioterapia,[1] la terapia posterior a la remisión siempre se indica en la terapia que se planea con intención curativa. En un estudio aleatorio pequeño realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), todos los pacientes que no recibieron terapia posterior a la remisión sufrieron recaída después de una duración promedio corta de remisión completa.[2] Entre los enfoques actuales a la terapia posterior a la remisión se encuentran quimioterapia a corto plazo relativamente intensiva con regímenes a base de citarabina similares a los ensayos clínicos estándar de inducción (quimioterapia de consolidación), quimioterapia de consolidación con tratamiento con dosis más intensivas a base de citarabina, quimioterapia con dosis elevadas o quimiorradioterapia con rescate de médula ósea autóloga, y terapia ablativa de la médula de dosis elevadas con rescate de médula ósea alogénica. Aunque estudios menos recientes han incluido terapia a largo plazo con dosis más bajas (mantenimiento), no existe evidencia convincente en LMA de que la terapia de mantenimiento provea una supervivencia más prolongada libre de enfermedad que los enfoques con dosis más intensivas a plazo más corto, y pocos ensayos clínicos de tratamiento actuales incluyen terapia de mantenimiento.

La terapia de consolidación sin trasplante que usa regímenes que contienen citarabina presenta tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento que por lo general son menos de 10%-20% y ha resultado en tasas de supervivencia libre de enfermedad reportadas de entre 20%-50%.[3-6] Un ensayo aleatorio extenso que comparó tres regímenes diferentes de consolidación que contienen citarabina mostró una ventaja clara en cuanto a la supervivencia para los pacientes menores de 60 años que recibieron citarabina en dosis elevadas.[3] La intensificación de la dosis de citarabina o la duración de la quimioterapia de consolidación con la citarabina en dosis convencionales no mejoró la supervivencia libre de enfermedad o general en pacientes de 60 años de edad o mayores.[7,8] La duración de la terapia de consolidación fluctúa entre un ciclo [4,6] y cuatro ciclos o mas.[3,5] Las dosis optimas, los horarios y la duración de la quimioterapia de consolidación no han sido determinadas. Por lo tanto, los pacientes con LMA deben ser incluidos en los ensayos clínicos en hospitales que tratan un número alto de pacientes como ellos.

Quimioterapia de dosis intensivas a base de citarabina puede ser complicada por efectos tóxicos severos neurológicos [9] o pulmonares [10] y deberá ser administrada por médicos que tengan experiencia en estos regímenes en centros equipados para resolver complicaciones potenciales. En un análisis retrospectivo de 256 pacientes que habían recibido dosis altas de citarabina en una institución, el factor pronóstico más poderoso de la neurotoxicidad de citarabina fue la insuficiencia renal. La incidencia de neurotoxicidad fue significativamente más alta en pacientes tratados con dosis de 3 g/m²/dosis dos veces al día comparados con una dosis de 2 g/m²/dosis.

El trasplante de médula ósea alogénica resulta en la incidencia más baja de recidiva leucémica, inclusive al compararse con trasplante de médula ósea de un gemelo idéntico (trasplante de médula ósea singénico). Esto ha llevado al concepto de un efecto inmunológico de injerto versus leucemia, similar a (y relacionado con) enfermedad de injerto versus huésped. La mejoría en la ausencia de recidiva utilizando trasplante de médula ósea alogénica como terapia primaria posterior a la remisión es contrabalanceada, por lo menos en parte, por el incremento en morbilidad y mortalidad causado por la enfermedad de injerto versus huésped, la enfermedad venooclusiva del hígado y la neumonitis intersticial. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad en las que se usan trasplantes alogénicos en la primera remisión completa han oscilado entre 45% y 60%.[11-13] El uso de trasplante de médula ósea alogénica como terapia posterior a la remisión primaria está limitado por la necesidad de un hermano donante con el mismo antígeno de grupo leucocitario humano A (HLA) y por el incremento en la mortalidad por trasplante de médula ósea alogénica de los pacientes que son mayores de 50 años de edad. La mortalidad por trasplante de médula ósea alogénica en el que se usa un hermano donante con el mismo HLA oscila entre 20% y 40%, dependiendo de la serie. El uso de donantes con el mismo HLA pero sin ningún parentesco en los trasplantes de médula ósea alogénica está siendo evaluado en varios centros pero presenta una tasa bastante sustancial de mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de supervivencia libre de enfermedad de menos de 35%.[14] Un análisis retrospectivo de los datos del International Bone Marrow Transplant Registry, indica que la quimioterapia de consolidación no lleva a un mejoramiento en cuanto a la supervivencia libre de enfermedades o la supervivencia en general en aquellos pacientes en su primera remisión sometidos a transplante alogénico de médula ósea de un hermano(a) con HLA idéntico.[15] [Nivel de prueba: 3iiiA]

El trasplante de médula ósea autóloga ha dado como resultado tasas de supervivencia libre de enfermedad de entre 35% y 50% entre pacientes con LMA en primera remisión. El trasplante de médula ósea autóloga también ha curado una proporción menor de pacientes en segunda remisión.[16-22] Las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de los pacientes que han tenido trasplantes de sangre periférica o de médula autóloga oscilan entre 10% y 20%. Entre las controversias que aún existen se encuentran la programación óptima de trasplante de células troncales autólogas, si éste deberá ser precedido de quimioterapia de consolidación, y la función de tratamiento ex vivo del injerto con quimioterapia, tal como 4-hidroperoxiciclofosfamida (4-HC),[20] o mafosfamida [21] o anticuerpos monoclonales, tales como anti-CD33.[22] Las médulas purgadas han demostrado una recuperación hematopoyética retrasada; sin embargo, la mayoría de estudios que usan injertos de médula no purgados han incluido varios ciclos de quimioterapia de consolidación y pueden haber incluido pacientes que ya estaban curados de leucemia.

En un estudio prospectivo de pacientes con LMA en primera remisión, los investigadores de "La ciudad de la Esperanza" (City of Hope), trataron pacientes con un curso de terapia de consolidación con altas dosis de citarabina, seguida de un transplante antólogo de médula ósea no purgado después de una terapia preparatoria de irradiación total del cuerpo, de etopósido y de ciclofosfamida. En un análisis de un intento de tratar, la supervivencia libre de enfermedad actuarial fue de un 50% aproximadamente, lo cual es comparable a otros informes de terapia de consolidación con altas dosis de citarabina o de trasplantes antólogos no purgados.[23] [Nivel de prueba: 3iiDi]

Un ensayo clínico aleatorio por el ECOG/(SWOG) compararon el trasplante antólogo de médula ósea usando médula ósea purgada 4 HC con terapia de consolidación con altas dosis de citarabina.[24] No se observó ninguna diferencia en la supervivencia libre de enfermedad entre los pacientes que se trataron con dosis altas de citarabina, trasplante de médula ósea autóloga, o desplazamiento de médula ósea alogénica; sin embargo, la supervivencia general fue superior en aquellos pacientes que se trataron con citarabina en comparación a aquellos que recibieron trasplante de médula ósea.[24] [Nivel de prueba: 1iiA]

Un ensayo aleatorio ha comparado el uso de trasplante de médula ósea autóloga en primera remisión completa con quimioterapia de consolidación, siendo el segundo grupo elegible para trasplante de médula ósea autóloga en segunda remisión completa. Los dos grupos del estudio presentaron una supervivencia equivalente.[25] Dos ensayos aleatorios en LMA pediátrica no han mostrado ninguna ventaja en el trasplante autólogo después de terapia preparatoria de busulfán/ciclofosfamida e injerto purgado con 4-HC al compararse con quimioterapia de consolidación incluyendo dosis elevadas de citarabina.[26,27] Un ensayo aleatorio adicional de trasplante de médula ósea autóloga versus quimioterapia de consolidación intensiva en adultos con LMA, usando médula ósea no purgada, tampoco mostró ninguna ventaja a recibir un trasplante de médula ósea autóloga en la primera remisión.[28] Es posible que algunos subconjuntos de LMA puedan beneficiarse específicamente de un trasplante de médula ósea autóloga en primera remisión. En un análisis retrospectivo de 999 pacientes con novo LMA que recibieron un trasplante de médula ósea alogénica o autóloga en primera remisión y cuyo análisis citogenético realizado en el momento del diagnóstico estaba disponible, los pacientes con citogenética de riesgo precario (anomalías en los cromosomas 5, 7, 11q o hipodiploidia) tuvieron resultados menos favorables después de un trasplante de médula ósea alogénica que los pacientes con cariotipos normales u otras anormalidades citogenéticas. La supervivencia libre de leucemia para los pacientes en los grupos de riesgo precario fue del 20% aproximadamente.[29] [Nivel de prueba: 3iiiDi]

Según un análisis de los subgrupos citogenéticos del estudio aleatorio de terapia posremisión realizado por del SWOG/ECOG de terapia posremisión se indicó que en aquellos pacientes con citogenéticas desfavorables, el desplazamiento de médula ósea alogenéica estuvo relacionado con un riesgo de muerte de mejoría relativo; mientras que en el grupo citogenético favorable, el desplazamiento autólogo fue superior. Estos informes fueron basados en análisis de pequeño subconjuntos de pacientes y no resultaron significativos estadísticamente.[30] Aunque se ha informado de la aparición de síndromes mielodisplásicos secundarios después de trasplantes de médula ósea autóloga, el desarrollo de nuevas anomalías citogenéticas clonales después de dichos trasplantes no pronostica necesariamente la aparición de síndromes mielodisplásicos secundarios o de LMA.[31] [Nivel de prueba: 3iiiDiii] Siempre que sea posible, los pacientes deberán ingresar en ensayos clínicos de gestión posremisión.

Debido a que el trasplante de médula ósea puede curar cerca de 30% de los pacientes que experimentan recidiva después de quimioterapia, algunos investigadores indicaron que el trasplante de médula ósea alogénica puede ser reservado para primeras recidivas tempranas o segundas remisiones completas sin comprometer el número de pacientes que en definitiva son curados.[32] Sin embargo, la información clínica y citogenética pueden definir algunos subconjuntos de pacientes con pronósticos predecibles, mejores o peores, usando quimioterapia de consolidación.[33] Entre los factores de buen riesgo se encuentran t(8;21) inv(16) relacionado con LMA M4 con eosinofilia, y t(15;17) relacionado con LMA M3. Entre los factores de riesgo precario se encuentran la deleción de 5q y 7q, trisomía 8, t(6;9), t(9;22), y una historia de mielodisplasia o un desorden hematológico antecedente. Los pacientes en el grupo de buen riesgo tienen una probabilidad de curación razonable con consolidación intensiva, y puede ser razonable el postergar el trasplante en ese grupo hasta la primera recidiva temprana. No es muy probable que el grupo de riesgo precario sea curado con quimioterapia de consolidación; y el trasplante de médula ósea alogénica en primera remisión completa es una opción razonable para los pacientes con un hermano donante con HLA idéntico. Sin embargo, aun con el trasplante alogénico de células madres, el resultado para aquellos pacientes de alto riesgo es precario (cinco años de supervivencia libre de enfermedad de 8% a 30% para pacientes con leucemia relacionada con el tratamiento o mielodisplasia).[34] La eficacia del trasplante de células troncales autólogas en el grupo de riesgo precario no se ha reportado hasta la fecha pero es el sujeto de ensayos clínicos activos. Los pacientes con citogenéticas normales se encuentran en un grupo de riesgo intermedio; se deberá individualizar el manejo posterior a la remisión o, idealmente, se deberá manejar de acuerdo a un ensayo clínico.

La cinética rápida de injerto de las células progenitoras de la sangre periférica demostrada en ensayos de terapia con dosis elevadas para neoplasmas epiteliales ha llevado al interés en el uso alternativo de células progenitoras de sangre periférica autólogas y alogénicas como rescate para la terapia mieloablativa para el tratamiento de LMA. Un ensayo piloto del uso de trasplante autólogo con células progenitoras de sangre periférica no purgadas en primera remisión presentó una supervivencia libre de enfermedad a tres años de 35%; no se proporcionaron factores de pronóstico detallados para estos pacientes.[18] Este resultado parece inferior a los mejores resultados de quimioterapia o trasplante de médula ósea autóloga e indica que el uso de células progenitoras de sangre periférica sea limitado a ensayos clínicos. De manera similar, el trasplante de células progenitoras de sangre periférica se encuentra en evaluación clínica. Existe alguna prueba de que esta modalidad puede tener un riesgo alto de enfermedad crónica de tejido versus huésped, y por lo tanto también deberá ser restringida a ensayos clínicos.[35]

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Leucemia mieloide aguda en adultos recurrente

Los tratamientos con nuevos fármacos que están en evaluación clínica son particularmente apropiados en pacientes con leucemia mieloide aguda recurrente (LMA) y deberán considerarse cuando sea posible.[1]

Existe una gran variedad de fármacos con actividad en LMA recurrente.[2-8] Un estudio con mitoxantrona y citarabina tuvo éxito en 50%-60% de los pacientes que experimentaron recaída después de haber logrado una remisión completa.[9] Otros estudios que emplean idarrubicina y citarabina o etopósido y ciclofosfamida en dosis elevadas informaron resultados similares.[8,10-12]

Se ha informado que la inmunotoxina de ozogamicina-gemtuzumab tiene un índice de respuesta de 30% en pacientes con recaída de LMA que expresa CD33. Esto incluyó un 16% de los pacientes que alcanzaron respuestas completas y 13% que alcanzaron un CRp, un nuevo criterio de respuesta definido para este estudio. CRp se refiere a de blastos leucémicos precedentes de la médula, con una recuperación adecuada de mieloide y eritroide pero con una recuperación incompleta de plaquetas (aunque se requirió de la independencia de transfusión de plaquetas por lo menos por una semana). No esta claro si la recuperación inadecuada de plaquetas se debe a los efectos secundarios de megakariocitos del gemtuzumab o a la leucemia residual subclínica. Se desconoce los resultados a largo plazo de los pacientes que alcanzaron CRp seguido de gemtuzumab. El gemtuzumab ocasiona una aplasia profunda de la médula ósea similar a la quimioterapia de inducción para tratar la leucemia y tiene también efectos hepáticos tóxicos substanciales, que incluye la enfermedad venooclusiva hepática.[13,14] El inhibidor de R115777 farnesil transferasa, mostró un 32% de tasa de respuesta en un estudio de fase I que se llevó acabo en pacientes con leucemia aguda de recaída refractaria (dos respuestas completas y 6 respuestas parciales en 24 pacientes que se trataron) y que han entrado a ensayos de fase II.[15]

El tratamiento intensivo de un subconjunto de pacientes con recidiva pudo haber incrementado la supervivencia libre de enfermedad; sin embargo, se piensa que la curación para los pacientes después de una recidiva se logra más comúnmente usando trasplante de médula ósea.[12] Un estudio retrospectivo del International Bone Marrow Transplant Registry comparó a adultos menores de 50 años de edad con LMA en segunda remisión completa que recibieron trasplantes de hermanos con el mismo HLA versus una variedad de enfoques de consolidación.[16] Los enfoques quimioterapéuticos fueron heterogéneos; algunos pacientes no recibieron terapia de consolidación. Los regímenes de trasplante fueron similarmente diversos. La supervivencia libre de leucemia pareció ser superior para los pacientes que recibieron trasplantes de médula ósea en dos grupos: Pacientes mayores de 30 años de edad cuya primera remisión fue de menos de un año; y pacientes menores de 30 años de edad cuya primera remisión fue más larga de un año.

El trasplante de médula ósea alogénica en primera recidiva temprana o en segunda remisión completa proporciona una tasa en la supervivencia libre de enfermedad de aproximadamente 30%.[17] Por lo tanto, algunos investigadores abogan por el trasplante de médula ósea alogénica en una primera recidiva temprana para evitar la toxicidad de quimioterapia de re-inducción.[17-19] El trasplante de médula ósea alogénica puede rescatar a algunos pacientes cuya enfermedad no logra entrar en remisión con quimioterapia intensiva.[12] El trasplante de médula ósea autóloga es una opción razonable para los pacientes en segunda remisión completa, ofreciendo una supervivencia libre de enfermedad que puede ser comparable al autoinjerto en la primera remisión completa.[20-22]

El trióxido arsénico, un fármaco con propiedades que inducen tanto la diferenciación como la apoptosis contra las células leucémicas promielocíticas agudas (LPA), tiene un alto índice de inducción exitoso de remisión en pacientes con recidiva de la (LPA). Se ha informado sobre remisiones clínicas completas realizadas en 85% de los pacientes inducidos con trióxido arsénico, con un tiempo medio hacia una remisión clínica total de 59 días. Un ochenta y seis porciento de los pacientes evaluables resultaron negativos a la presencia de PML-RAR-α después de la inducción o consolidación con trióxido arsénico. La supervivencia actuarial libre de recaída en 18 meses fue de 56%. La inducción con trióxido arsénico podría complicarse por el síndrome de diferenciación APL (idéntico al síndrome de ATRA), la prolongación del intervalo QT y la neuropatía.[23,24]

Están en progreso estudios que exploran la utilidad del trasplante de médula ósea autóloga en primera recidiva temprana.[25] Se debe considerar dar dosis bajas de radioterapia paliativa en pacientes sintomáticos con recurrencias localizadas en o fuera del sistema nervioso central.[26]

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16. Gale RP, Horowitz MM, Rees JK, et al.: Chemotherapy versus transplants for acute myelogenous leukemia in second remission. Leukemia 10 (1): 13-9, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, et al.: The treatment of acute non-lymphoblastic leukemia by allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2 (3): 243-58, 1987.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Clift RA, Buckner CD, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic marrow transplantation during untreated first relapse of acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 10 (11): 1723-9, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Brown RA, Herzig RH, Wolff SN, et al.: High-dose etoposide and cyclophosphamide without bone marrow transplantation for resistant hematologic malignancy. Blood 76 (3): 473-9, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Meloni G, De Fabritiis P, Petti MC, et al.: BAVC regimen and autologous bone marrow transplantation in patients with acute myelogenous leukemia in second remission. Blood 75 (12): 2282-5, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Chopra R, Goldstone AH, McMillan AK, et al.: Successful treatment of acute myeloid leukemia beyond first remission with autologous bone marrow transplantation using busulfan/cyclophosphamide and unpurged marrow: the British autograft group experience. J Clin Oncol 9 (10): 1840-7, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Gorin NC, Labopin M, Meloni G, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute myeloblastic leukemia in Europe: further evidence of the role of marrow purging by mafosfamide. European Co-operative Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Leukemia 5 (10): 896-904, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Soignet SL, Frankel SR, Douer D, et al.: United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 19 (18): 3852-60, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (9): 3354-60, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Petersen FB, Lynch MH, Clift RA, et al.: Autologous marrow transplantation for patients with acute myeloid leukemia in untreated first relapse or in second complete remission. J Clin Oncol 11 (7): 1353-60, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Gray JR, Wallner KE: Reversal of cranial nerve dysfunction with radiation therapy in adults with lymphoma and leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (2): 439-44, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Modificaciones a este sumario (09/21/2004)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se introdujeron cambios editoriales a este sumario.

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Información adicional

Qué es el PDQ

• PDQ® - Amplia base de datos del NCI sobre el cáncer (Nota: Esta información solo está disponible en inglés.)

  Descripción completa de la base de datos PDQ del NCI

Sumarios adicionales del PDQ

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento en adultos

  Opciones de tratamiento para cánceres en adultos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento pediátrico

  Opciones de tratamiento para cánceres pediátricos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Cuidado médico de apoyo

  Efectos secundarios del tratamiento del cáncer, tratamiento de las complicaciones del cáncer, y asuntos psicosociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®:Tamizaje/Detección (Pruebas de Cáncer) (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Pruebas o procedimientos que detectan tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Prevención (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Factores de riesgo y métodos para aumentar la posibilidad de prevenir tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Genética (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Genética de cánceres específicos y síndromes de cánceres hereditarios y asuntos éticos, legales y sociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Medicina complementaria y alternativa (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Información sobre tipos de tratamientos complementarios y alternativos para el cáncer.

Importante:

La presente información está dirigida principalmente al personal médico y a otros profesionales de la salud. Si usted tiene alguna pregunta relacionada con el presente tema, puede preguntar a su médico o comunicarse directamente con el Servicio de Información sobre el Cáncer al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

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