La clasificación REAL actualizada de la OMS
Modificación PDQ de la clasificación REAL de enfermedades linfoproliferativas
NHL indolente
NHL agresivo

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba).

Se debe consultar a un patólogo antes de realizar una biopsia debido a que algunos estudios especiales requieren la preparación especial del tejido (por ejemplo, congelar el tejido). El conocimiento de los marcadores celulares de superficie y de las readaptaciones de genes receptores de inmunoglobulina y de células T puede ayudar a tomar decisiones terapéuticas y diagnósticas. El exceso clonar de inmunoglobulina de cadena ligera puede distinguir las células linfoides malignas de las células linfoides reactivas. Como el pronóstico y el enfoque del tratamiento se ven influenciados por la histopatología, es extremadamente importante que un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas revise cuidadosamente los especimenes de la biopsia. Aunque se recomienda una biopsia de los ganglios linfáticos cada vez que sea posible, a veces los datos inmunofenotípicos son suficientes para permitir un diagnóstico de linfoma cuando se prefiere la citología por aspiración con aguja fina.[1,2]

Históricamente, el tratamiento uniforme de pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés) ha sido impedido por la falta de un sistema uniforme de clasificación. En 1982, se publicó los resultados de un estudio de consenso bajo el nombre de Formulación de Trabajo.[3] La Formulación de Trabajo combinó los resultados de seis sistemas importantes de clasificación en una sola clasificación. Esto permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La Clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, ya no se usa.

Según se ha ido entendiendo mejor el NHL y su diagnóstico histopatológico ha llegado a ser más sofisticado con el uso de técnicas genéticas e inmunológicas, se ha descrito un cierto número de entidades patológicas nuevas.[4] Además, ha cambiado la manera de entender y de tratar muchos de los subtipos patológicos descritos anteriormente. Como resultado, la Formulación de Trabajo se ha vuelto obsoleta y menos útil para los clínicos y patólogos. Es por eso que patólogos europeos y americanos han propuesto una nueva clasificación, la Clasificación de Linfomas Europeo-Americana Revisada (REAL, por sus siglas en inglés).[5-8] Desde 1995 los miembros de las sociedades europeas y norteamericanas de hematopatología han estado colaborando en la elaboración de una nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que representa una versión actualizada del sistema REAL.[9-11]

La modificación de la clasificación REAL por la OMS reconoce 3 categorías principales de malignidades linfoides basándose en la morfología y el linaje celular: neoplasmas de células B, neoplasmas de células T y células mortíferas naturales (MN), y linfoma de Hodgkin. Tanto los linfomas como las leucemias linfoides caen bajo esta clasificación porque tanto las fases sólidas como las circulantes se encuentran en muchos neoplasmas linfoides y la distinción entre ambos es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de células B y el linfoma linfocítico pequeño de células B no son más que diferentes manifestaciones del mismo neoplasma como lo son los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y células T, se reconocen 2 subdivisiones: neoplasmas precursores que corresponden a los estadios más tempranas de diferenciación y neoplasmas maduros diferenciados.[9-11]

Neoplasma de células B

1. Neoplasma precursor de células B: leucemia linfoblástica precursora aguda de células B (B-ALL, por sus siglas en inglés) y linfoma linfoblástico precursor de células B (LBL, por sus siglas en inglés).
2. Neoplasma periférico de células B.
   1. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocítico pequeño de células B.
   2. Leucemia prolinfocítica de células B.
   3. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico.
   4. Linfoma de células de manto.
   5. Linfoma folicular.
   6. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo MALT.
   7. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ± monocitoide).
   8. Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos).
   9. Leucemia de células pilosas.
   10. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas.
   11. Linfoma de células B grandes difuso.
   12. Linfoma de Burkitt's.

Neoplasmas de células T y de supuestas células MN

1. Neoplasma precursor de células T: leucemia linfoblástica precursora aguda de células T (T-ALL, por sus siglas en inglés) y linfoma linfoblástico precursor de células T (LBL, por sus siglas en inglés).
2. Neoplasmas de células mortíferas naturales (MN) y células T periféricas.
   1. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfocítica crónicas de células T.
   2. Leucemia linfocítica granular de células T.
   3. Micosis fungoides y síndrome de Sezary.
   4. Linfoma periférico de célula T, sin alguna otra caracterización.
   5. Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta.
   6. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T.
   7. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
   8. Linfoma extranodal de células T y de células MN, tipo nasal.
   9. Linfoma intestinal de células T, de tipo enteropático.
   10. Linfoma y leucemia de células T en adultos (HTLV 1+).
   11. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémica primario.
   12. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario.
   13. Leucemia agresiva de células MN.

Linfoma de Hodgkin (Enfermedad de Hodgkin)

1. Linfoma de Hodgkin nodular abundante en linfocitos.
2. Linfoma de Hodgkin clásico.
   1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
   2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
   3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta.
   4. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos.

La clasificación REAL abarca todos los neoplasmas linfoproliferativos. Para mayor información, consulte los sumarios del PDQ sobre el:

• Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda en adultos
• Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en adultos
• Tratamiento del Linfoma relacionado con el SIDA
• Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica
• Tratamiento de la Micosis fungoide y el síndrome de Sezary
• Tratamiento de la Leucemia de células pilosas
• Tratamiento del Linfoma de Hodgkin durante el embarazo
• Tratamiento del Mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas
• Tratamiento del Linfoma no Hodgkin durante el embarazo
• Tratamiento del Linfoma primario del sistema nervioso central

Las más de 20 entidades clinicopatológicas descritas aquí se pueden dividir en linfomas indolentes o agresivos, una clasificación que resulta clínicamente más útil y aparece más abajo:

1. Trastornos de células plasmáticas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas).
   1. Hueso.
   2. Extramedular.
      1. Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS).
      2. Plasmacitoma.
      3. Mieloma múltiple.
      4. Amiloidosis.
2. Linfoma de Hodgkin (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en adultos).
   1. Linfoma de Hodgkin nodular de esclerosis.
   2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
   3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta.
   4. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos.
3. Linfoma o leucemia indolente.
   1. Linfoma folicular (célula hendida pequeña folicular [grado 1], mezcla de células hendidas pequeñas y células grandes foliculares [grado 2], célula pequeña hendida difusa).
   2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica).
   3. Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenströn).
   4. Linfoma extranodal de zona marginal de células B (linfoma MALT).
   5. Linfoma nodal de zona marginal de células B (linfoma monocitoide de células B).
   6. Linfoma esplénico de zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos).
   7. Leucemia de células pilosas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia de células pilosas).
   8. Micosis fungoides o síndrome de Sezary. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Micosis fungoide y el síndrome de Sezary).
   9. Leucemia linfocítica granular de linfocitos T. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica).
   10. Linfoma primario anaplásico cutáneo de células grandes/linfomatoide papulosis (CD30+).
   11. Linfoma de Hodgkin predominante nodular de linfocitos. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en adultos).
4. Linfoma agresivo o leucemia agresiva.
   1. Linfoma de célula grande difuso (incluye células mixtas difusas, células grandes difusas, inmunoblástico, linfoma de células B grandes ricas en linfocitos T).

      Distinga:

      1. Linfoma mediastínico de células B grandes.
      2. Linfoma folicular de células grandes (grado 3).
      3. Linfoma anaplásico de células grandes (CD30+).
      4. Linfoma extraglandular de células MN y T, tipo nasal y leucemia agresiva de célula MN/linfoma blástico de célula MN.
      5. Granulomatosis linfomatoide (linfoma angiocéntrico de células B pulmonares).
      6. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
      7. Linfoma de células T periférico no especificado.
         1. Linfoma subcutáneo de células T, tipo paniculitis.
         2. Linfoma de células T hepatoesplénico.
      8. Linfoma de células T, tipo enteropático.
      9. Linfoma de células B grandes intravascular.
   2. Linfoma de Burkitt's/leucemia de células Burkitt's/linfoma tipo Burkitt's.
   3. Leucemia/linfoma linfoblástica de células B o T precursoras (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda en adultos).
   4. Linfoma del SNC primario (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma primario del sistema nervioso central).
   5. Leucemia o linfoma de células T en adultos (HTLV 1+).
   6. Linfoma de célula de manto.
   7. Trastorno linfoproliferativo postrasplante polifórmico (PTLD, por sus siglas en inglés).
   8. Linfoma relacionado con el SIDA (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma relacionado con el SIDA).
   9. Linfoma histiocítico verdadero.
   10. Linfoma de efusión primario.
   11. Leucemia prolinfocítica de células B o T (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica).

Linfoma folicular

El linfoma folicular consitituye el 20% de todos los linfomas no Hodgkin (NHLs, por sus siglas en inglés) y hasta 70% de los linfomas indolentes observados en los ensayos clínicos estadounidenses y europeos.[7,8,11] La mayoría de los pacientes que padecen de linfoma folicular tienen más de 50 años de edad y se presentan con enfermedad muy difundida en el momento del diagnóstico. La complicación ganglionar es muy común, frecuentemente acompañada de enfermedad esplénica y de la médula ósea. A pesar del estadio avanzado, la supervivencia media oscila entre 8 y 12 años, por lo que se utiliza la designación de "indolente". El reordenamiento del gen bcl-2 se encuentra presente en más de 90% de los pacientes con linfoma folicular; expresión excesiva de la proteína bcl-2 está relacionada con la incapacidad de erradicar el linfoma mediante inhibición de la apoptosis.[12]

A pesar del estadio avanzado, la supervivencia media oscila entre 8 y 12 años, por lo que se utiliza la designación de "indolente".[13,14] Sin embargo, la gran mayoría de los pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado no se curan con las opciones terapéuticas actuales. La tasa de recaída es bastante constante a través del tiempo, hasta en los pacientes que han logrado respuestas completas al tratamiento. Una opción para los pacientes en estadio avanzado es la espera vigilante, que posterga el tratamiento hasta que aparezcan los síntomas.[15]

El linfoma folicular de células pequeñas hendidas y el linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y células grandes no tienen una supervivencia sin enfermedad ni una supervivencia general cuyas diferencias sean reproducibles.[10] Las opciones terapéuticas comprenden la espera vigilante y el uso de análogos de nucleósidos de purina, agentes alquilantes orales, quimioterapia de combinación, interferón y anticuerpos monoclonales.[16] Se está evaluando clínicamente los anticuerpos monoclonales radiomarcados, las vacunas y el trasplante autólogo o alógeno de médula ósea o periférico de células madre.[16]

Linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de Waldenström)

El linfoma linfoplasmacítico está generalmente relacionado con una paraproteína sérica monoclonal de tipo inmunoglobulina M (macroglobulinemia de Waldenström).[17,18] La mayoría de los pacientes tienen complicaciones de la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo, y algunos pacientes pueden desarrollar el síndrome de hiperviscosidad. Otros linfomas también pueden estar relacionados con las paraproteínas séricas.

El manejo del linfoma linfoplasmacítico es similar al de otros linfomas de bajo grado, especialmente el linfoma linfocítico pequeño difuso y la leucemia linfocítica crónica.[18-20] Si la viscosidad relativa al agua es mayor de 4, el paciente podría estar presentando manifestaciones de hiperviscocidad. La plasmaféresis es útil en caso de síntomas agudos temporales (como la retinopatía, enfermedad congestiva cardiaca y trastornos del SNC), pero debe ser combinado con la quimioterapia para obtener un control más prolongado de la enfermedad. Los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de 4 o menos generalmente se les inicia directamente con un régimen quimioterapéutico. Es posible que se requiera de terapia para corregir la anemia hemolítica en pacientes que presentan la enfermedad crónica por aglutinina de frío crónica el clorambucilo con o sin prednisona, es lo fundamental. Ocasionalmente se requiere de una habitación caliente para aquellos pacientes cuyas aglutininas de frío se activan aun por pequeñas reducciones de temperatura.

Se puede vigilar a los pacientes asintomáticos para descubrir cualquier prueba de evolución de la enfermedad sin que haya necesidad de administrar quimioterapia inmediatamente.[15] Entre los regímenes de primera línea tenemos el rituximab, los análogos nucleósidos y los fármacos alquilantes, ya sea como fármacos solos o como parte de una quimioterapia de combinación.[21] El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, muestra índices de respuesta de 60% a 80% en pacientes no tratados previamente, pero se requiere de una vigilancia cercana del suero IgM debido a un aumento repentino observado en esta paraproteína al comienzo de la terapia.[21-23] [Nivel de prueba: 3iiiDiii] Los análogos de los nucleósidos clorodeoxiadenosina-2 y fludarabina han mostrado una actividad significativa en pacientes con linfoma linfoplasmacítico que no habían sido previamente tratados.[24-26] [Nivel de prueba: 3iiiDiii] Los fármacos alquilantes solos y la quimioterapia de combinación también muestran índices de respuesta similares.[27] [Nivel de prueba: 3iiiDiii] No hay estudios aleatorios para guiar al médico sobre la opción inicial de rituximab, análogos de nucleósidos, fármacos alquilantes, quimioterapia de combinación o combinaciones de estas opciones.[21] También el interferón alfa ha mostrado tener actividad en esta enfermedad, en contraste con la respuesta precaria de pacientes con mieloma múltiple.[28] La terapia mieloablativa con ayuda de la células madre hematopoyética autóloga está bajo evaluación clínica.[29,30] Los pacientes idóneos para este método deberían evitar el uso por tiempo prolongado de fármacos alquilantes o los análogos de nucleósidos de la purina, los cuales pueden disminuir las células madre heamtopoyéticas.[21] Después de una recaída pasada la terapia con un agente alquilante, 92 pacientes con linfoma linfoplasmacítico, fueron integrados de manera aleatoria para recibir fludarabina versus ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona. No hubo diferencia en cuanto a la supervivencia en general aunque aquellos bajo fludarabina tuvieron una supervivencia sin recaída (duración media 19 meses contra 3 meses, P<0,01).[31] [Nivel de prueba: 1iiDi]

Linfomas de zona marginal

Los linfomas de zona marginal fueron previamente incluidos entre los linfomas linfocíticos pequeños difusos. Cuando los linfomas de zona marginal implican a los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides, y cuando implican a sitios extraganglionares (región gastrointestinal, tiroides, pulmón, seno y piel), se llaman linfomas de tejido linfático relacionado con la mucosa (MALT, por sus siglas en inglés).[4,32-39]

Muchos pacientes tienen una historia de enfermedad autoinmune, tal como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjogren o de gastritis Helicobacter. La mayoría de los pacientes se presenta con enfermedad extraganglionar en estadio I o II, que está más frecuentemente en el estómago. El tratamiento de la infección Helicobacter pilori puede resolver muchos casos de complicación gástrica localizada.[39-44] Después de un régimen antibiótico regular, el 50% de los pacientes muestran resolución del MALT gástrico en endoscopia hecha después de tres meses. Otros pacientes pueden resolver después de 12 a 18 meses de observación. La mitad de los pacientes que alcanzaron una remisión total muestran una monoclonalidad en un arreglo de la cadena pesada de inmunoglobulina en biopsias del estómago que se llevaron acabo 2 a 4 años después.[45] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo. Los pacientes cuya enfermedad evoluciona se tratan con radioterapia,[46-48] rituximab,[49] cirugía (gastrectomía total o parcial más radioterapia),[50] quimioterapia [37] o una terapia de modalidad combinada.[51] La ultrasonografía endoscópica puede ayudar al seguimiento de la respuesta en estos pacientes.[52] La complicación localizada de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía.[47,48,53] Cuando se disemina a otros ganglios linfáticos, a la médula ósea o a la sangre, esta entidad se comporta como otros linfomas de bajo grado.[38] Los linfomas de células B grandes de los sitios MALT se clasifican y se tratan como linfomas de células grandes difusos. Dos series pequeñas, retrospectivas, dan cuenta de remisiones completas durables después de llevarse a cabo un tratamiento contra el Helicobacter pilori en pacientes con linfoma agresivo (tasa de remisión completa de 35% a 88%, duración media de 21 a 67 meses.[54,55]

La enfermedad conocida por varios nombres como "Linfoma abdominal Mediterráneo", "enfermedad de cadena pesada" o "enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (IPSID, por sus siglas en inglés)", que se presenta en adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental, probablemente es otra versión del linfoma MALT que responde a antibióticos en sus estadios iniciales.[56] Campilobacter jejuni ha sido identificada como una de las especies bacterianas relacionada con IPSID.[57]

Linfoma esplénico de zona marginal

El linfoma esplénico de zona marginal es un linfoma indolente que está marcado por esplenomegalia masiva y complicación periférica de sangre y médula ósea, generalmente sin adenopatía.[58,59] Este tipo de linfoma es también conocido como linfoma esplénico con linfocitos vellosos, una variante poco común de la leucemia linfocítica crónica de células B. La esplenectomía puede dar por resultado una remisión prolongada. El manejo es similar al de otros linfomas de bajo grado, pero este linfoma no responde tan bien a la quimioterapia que, por lo general, resulta eficaz contra la leucemia linfocítica crónica.[58,60-62] Entre 9 pacientes con linfoma esplénico de zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos) e infección con el virus de la hepatitis C (VHC), ocho tuvieron una remisión completa y uno tuvo remisión parcial del linfoma después de perder el ARN detectable del VHC con tratamiento utilizando alfa interferón con o sin ribavirina.[63] [Nivel de prueba: 3iiiDiii] En contraste, no pudo observarse respuestas al interferón en aquellos pacientes negativos al VHC.

Linfoma primario anaplásico, cutáneo de células grandes

El linfoma primario anaplásico, cutáneo de células grandes se presenta en la piel solamente sin que haya enfermedad linfoproliferativa previa ni sitios extracutáneos de complicación.[64,65] Estos pacientes abarcan un espectro que oscila de papulosis linfomatoide en el extremo clínicamente benigno, marcado por nódulos localizados que pueden tener regresión espontánea, hasta enfermedad progresiva y sistémica que requiera quimioterapia agresiva de combinación basada en doxorubicina. Este espectro ha sido llamado trastorno cutáneo primario linfoproliferativo de células T y CD30 positivo. Pacientes que presentan una enfermedad localizada normalmente reciben radioterapia. En caso que implique una mayor propagación se trata ya sea mediante la observación o la quimioterapia combinada con base en la doxorubicina.[64,65]

(Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica; el Tratamiento de la Micosis fungoide y el síndrome de Sézary; el Tratamiento de la Leucemia de células pilosas y el Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en adultos [si se trata del linfoma de Hodgkin predominante en linfocitos]).

Linfoma de células B grandes difuso

El linfoma de células B grandes difuso es el más común de los linfomas no Hodgkin, y es responsable por 30% de los casos recién diagnosticados.[7] La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápidamente, con frecuencia con síntomas locales y sistémicos (designados síntomas B con fiebre, recurrentes con sudores nocturnos o pérdida de peso). La gran mayoría de los pacientes con enfermedad localizada son curables con terapia de modalidad combinada.[66] Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, el 40% se curan con quimioterapia de combinación basada en doxorubicina.[67]

Un índice internacional para el NHL agresivo (linfoma de células grandes difuso) identifica cinco factores de riesgo significativo en el pronóstico de la supervivencia general:[68]

1. Edad (<60 años de edad contra >60 años de edad).
2. Nivel de lactato sérico deshidrogenasa (normal contra elevado).
3. Estado de actividad (0 o 1 contra 2-4).
4. Estadio (I o II contra III o IV).
5. Complicación de un sitio extraganglionar (0 o 1 contra 2-4).

Los pacientes con dos factores de riesgo o más tienen menos de un 50% de probabilidad de supervivencia general y sin recaída a 5 años. Este ensayo también identifica los pacientes que tienen alto riesgo de recaída de acuerdo a los sitios específicos de complicación, incluso la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. Los pacientes con alto riesgo de recaída pueden considerarse candidatos para ensayos clínicos.[69] La profilaxis del SNC (generalmente con 4-6 inyecciones de metotrexato intratecal) se recomienda para los pacientes con complicación testicular o del seno paranasal. Algunos peritos clínicos están empleando altas dosis de metotrexato intravenoso (casi siempre 4 dosis) como alternativa a la terapia intratecal porque mejora la administración del fármaco y disminuye la morbosidad del paciente.[70] La profilaxis del SNC para la complicación de la médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[67] Un análisis retrospectivo de 605 pacientes con linfoma de células grandes difuso que no recibieron terapia profiláctica intratecal identificó un nivel elevado de lactato sérico deshidrogenasa y más de un sitio extraganglionar como los factores de riesgo independientes en la recurrencia en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen un 17% de probabilidad de padecer una recurrencia en el SNC 1 año después del diagnóstico (95% intervalo de confianza [CI, por sus siglas en inglés], 7%-28%) contra 2,8% (CI de 95%, 2,7%-2,9%) para los demás pacientes.[71] [Nivel de prueba: 3iiiDii] Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen un fondo prominente de células T reactivas y con frecuencia de histiocitos, el llamado linfoma de células T grandes y el linfoma grande de células B abundante en histiocitos. Este subtipo de linfoma de células grandes tiene frecuentes complicaciones del hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el resultado es equivalente a aquel para pacientes clasificados de manera similar con linfoma difuso de células B grande.[72-74]

Linfoma de célula B grande mediastinal (Linfoma de célula B grande mediastinal primario)

El linfoma mediastínico primario (tímico) de células B grandes es un subconjunto del linfoma de células grandes difuso caracterizado por una fibrosis significativa en histología.[75-81] Los pacientes suelen ser mujeres jóvenes (edad mediana de 30-40). Los pacientes se presentan con una masa mediastínica anterior localmente invasora que puede ocasionar síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior. La terapia y el pronóstico son los mismos que para otros pacientes con linfoma de células grandes difuso en el mismo estadio, excepto para los pacientes con efusión pleural que tienen un pronóstico extremadamente malo (supervivencia sin progresión menor de 20%), ya sea citológicamente positiva o negativa la efusión. La terapia de dosificación alta de rescate con células madre hematopoyéticas se ha administrado a estos pacientes que presentaron un pronóstico precario. Las pruebas en este enfoque son de carácter anecdótico.[81]

Linfoma de célula grande folicular

La historia natural del linfoma folicular de célula grande sigue siendo polémica.[82] Mientras que hay acuerdo acerca del número significativo de supervivientes sin enfermedad a largo plazo que recibieron tratamiento cuando la enfermedad estaba en el estadio inicial, la curabilidad de pacientes con enfermedad avanzada (estadios III y IV) permanece incierta. Algunos grupos dan cuenta de una tasa continua de recaída similar a la de otros linfomas foliculares (una característica del linfoma indolente).[83] Otros investigadores informan de una estabilización en la falta de progresión a los niveles esperados de un linfoma agresivo (40% a los 10 años).[84,85] Esta discrepancia se puede deber a variaciones en la clasificación histológica entre instituciones y a la rareza de pacientes con linfoma folicular de célula grande. Una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos ellos tratados con combinaciones quimioterapéuticas que contenían antraciclina, mostró que los pacientes con más del 50% de componentes difusos en la biopsia, tuvieron una supervivencia general mucho más precaria que otros pacientes con linfoma folicular de célula grande.[86] El tratamiento de estos pacientes se parece más al tratamiento del NHL intensivo que al del NHL indolente. En respaldo a este enfoque, el tratamiento con quimioterapia de alta dosis y el trasplante autólogo hematopoyético periférico de células madre, muestran el mismo potencial curativo en pacientes con linfoma folicular de células grandes que sufre una recidiva, que en los pacientes con linfoma de células grandes difusas con recidiva.[87] [Nivel de prueba: 3iiiA]

Linfoma anaplásico de células grandes

Los linfomas anaplásicos de células grandes pueden ser confundidos con carcinomas y están relacionados con el antígeno Ki-1 (CD30). Estos linfomas son generalmente de origen de células T y a menudo presentan enfermedad extraganglionar, especialmente de la piel. Los pacientes con estos linfomas son tratados, por lo general, de la misma manera que aquellos con linfomas de células grandes difusos y tienen un pronóstico tan bueno como el de pacientes en estadios similares.[88,89] El linfoma anaplásico de células grandes en los niños suele caracterizarse por enfermedad sistémica y cutánea, con altas tasas de respuesta y buena supervivencia global con quimioterapia de combinación basada en la doxorubicina.[88,89]

El linfoma extraganglionar de células MN y de células T

El linfoma extraganglionar de células MN y de células T (tipo nasal) es un linfoma agresivo caracterizado por una extensa necrosis y angioinvasión, que se presenta con mayor frecuencia en sitios extraganglionares, especialmente en la región de los senos nasales y paranasales.[90-95] Entre los otros sitios extraganglionares figuran el paladar, la tráquea, la piel y la región gastrointestinal. Puede ocurrir el síndrome hemofagocítico; históricamente estos tumores se consideraban parte del "granuloma mortal de la línea media". En la mayoría de los casos, los genomas EBV se pueden detectar en las células tumorales y el análisis inmunofenotípico resultó positivo a CD56. Los casos que tienen complicación de la sangre y la médula se consideran leucemia de células MN. El mayor riesgo de complicación del SNC y de recurrencia local ha llevado a que, además de la quimioterapia de combinación a base de doxorubicina, se recomiende radioterapia local, muchas veces antes de empezar la quimioterapia, y profilaxis intratecal o irradiación profiláctica craneal o ambas.[91,95,96] El curso tan agresivo y la respuesta precaria y corta supervivencia con las terapias estándar, han llevado a algunos investigadores a recomendar la consolidación de trasplante de médula ósea o de células madre periféricas.[92-94] El linfoma MN/células T que se presenta solo en la piel, tiene un pronóstico más favorable, sobre todo en pacientes con coexpresión del CD30 con CD56.[97]

La granulomatosis linfomatoide

La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo al EBV con antecedentes predominantemente de células T.[98,99] La histología muestra relacionada con angioinvasión y vasculitis, las cuales se manifiestan generalmente como lesiones pulmonares o complicación del seno paranasal. Los pacientes se manejan como otros con linfoma de células grandes difuso, y requieren quimioterapia de combinación a base de doxorubicina.

El linfoma angioinmunoblástico de células T

El linfoma angioinmunoblástico de células T se le llamaba antes linfoadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia (LAID). Caracterizada por el reordenamiento clonal del gen receptor de células T, esta entidad se maneja como un linfoma de célula grande difuso.[100-102] Los pacientes que tienen linfadenopatía profunda presentan fiebre, sudación nocturna, pérdida de peso, erupción de la piel, una prueba de Coombs positiva e hipergammaglobulinemia policlonal. Frecuentemente las infecciones oportunistas se deben a una inmunodeficiencia subyacente. Se recomienda la quimioterapia en combinación basada en la doxorubicina al igual que para otros linfomas agresivos.[100] Solamente se ha observado remisiones espontáneas ocasionales y respuestas prolongadas a los esteroides. Unos cuantos pacientes pueden evolucionar a un linfoma de células B grandes difuso de reacción positiva al virus Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés).[103]

Linfoma periférico de células T

Linfoma de células mixtas difuso que expresa el fenotipo de superficie de célula de una célula T postímica (o periférica) expresando CD4 o CD8, pero no las dos juntas.[104-107] El linfoma periférico de células T comprende un grupo de linfomas glandulares de células T heterogéneos que requerirán descripción en el futuro. Esto incluye el llamado linfoma de Lennert, un linfoma de células T mixtas con preponderancia de células linfoepitelioides. La mayoría de los investigadores dan cuenta de respuestas y tasas de supervivencia peores que para los linfomas agresivos de células B en el mismo estadio,[105,106,108,109] mientras que otros investigadores no han observado diferencia significativa.[107,110] La terapia consta de quimioterapia en combinación a base de doxorubicina para linfomas de células B grandes difusos. La mayoría de los pacientes se presentan con factores pronósticos múltiples adversos (edad mayor, estado IV, múltiples sitios extranodales, LDH elevado) y estos pacientes tienen una baja supervivencia global sin recaída a los 5 años (<20%).[110] Quimioterapia de dosificación alta con células madre hematopoyéticas se ha administrado a aquellos pacientes con linfoma periferal de células T en estadio avanzado. No hay indicación de esta estrategia.[111] Un tipo poco común de linfoma periférico de células T que ocurre principalmente en hombres jóvenes, linfoma de células T hepatosplénico, parece estar localizado en los sinusoides hepáticos y esplénicos, con expresión de superficie de célula del receptor de células T gamma y delta.[112-115] Otra variante, el linfoma de células T subcutáneo, tipo paniculitis, esta localizada en el tejido subcutáneo asociado con el síndrome hemofagocítico.[116-118] Estas entidades tienen un pronóstico extremadamente precario junto con un curso de tratamiento extremadamente agresivo y son tratadas con el mismo paradigma que el grupo de alto riesgo con linfoma de células grandes difuso.

El linfoma intestinal de células T de tipo enteropático

El linfoma intestinal de células T de tipo enteropático afecta al intestino delgado de pacientes con enteropatía por gluten (esprue celíaco).[119,120] Como una dieta sin gluten evita la formación de linfomas, los pacientes diagnosticados con esprue celíaco en la niñez pocas veces desarrollan linfomas. El diagnóstico de la enfermedad celíaca suele hacerse al encontrar una atrofia vellosa en el intestino resecado. Con frecuencia requiere cirugía para hacer el diagnóstico y para evitar perforación durante la terapia. El tratamiento consiste en quimioterapia en combinación a base de doxorubicina, pero la tasa de recaída parece ser más alta que la del linfoma de células grandes difuso en el mismo estadio.[121] Entre las complicaciones del tratamiento se encuentran el hemorragia gastrointestinal, pequeña perforación intestinal, fístulas enterocólicas; a menudo los pacientes requieren de una nutrición. En el momento de la recaída se observa perforaciones multifocales del intestino y complicación visceral abdominal. La terapia de dosificación alta de rescate con células madre hematopoyéticas se ha administrado durante la primera remisión o en el momento de la recaída.[120] Las pruebas que sirven de evidencia en este enfoque son de carácter anecdótico.

El linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular)

La linfomatosis intravascular se caracteriza por linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular; si se usa la quimioterapia en combinación agresiva, el pronóstico es similar al de presentaciones más convencionales.[122] Los órganos que se ven afectados más comúnmente por la linfomatosis intravascular son el cerebro, los riñones, los pulmones y la piel.

El linfoma de Burkitt's y el linfoma de células pequeñas no hendidas difuso

El linfoma de Burkitt's y el linfoma de células pequeñas no hendidas difuso suele presentarse en pacientes jóvenes y representa el tipo más común de linfoma no Hodgkin pediátrico.[123] Estos agresivos linfomas extraganglionares de células B se caracterizan por el desplazamiento y el desarreglo del gen c-myc del cromosoma 8. Un subgrupo de pacientes con desplazamiento doble del c-myc y del bcl-2 parecen tener resultados extremadamente precarios a pesar del empleo de terapia agresiva (5 meses de supervivencia general).[124] [Nivel de prueba: 3iiiA] En algunos pacientes con células B mayores, hay un solapado morfológico con el linfoma difuso de células B grandes. Estos linfomas de células grandes semejantes al de Burkitt's muestran una desregulación c-myc y tasas extremadamente altas de proliferación como se espera del linfoma clásico de Burkitt's.[10] Los casos endémicos, generalmente de África, afectan los huesos faciales o la quijada de los niños, y contienen más que nada genomas EBV. Casos esporádicos suelen afectar el sistema gastrointestinal, los ovarios o los riñones. Los pacientes presentan tumores de crecimiento rápido y un alto nivel de lactato sérico deshidrogenasa, pero se pueden curar con quimioterapia de combinación intensiva a base de doxorubicina. El linfoma de Burkitt's y el linfoma de células no hendidas pequeñas difuso suelen tratarse con regímenes de muchos fármacos agresivos similares a los que se usan para tratar los linfomas agresivos en estadio avanzado (células grandes difuso).[125-127] La quimioterapia agresiva en combinación similar a la que se usa para tratar el linfoma de Burkitt's infantil ha sido descrita y ha resultado muy exitosa en pacientes adultos, dando como resultado que más del 60% de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado no tengan enfermedad a los 5 años.[128-133] Aspectos de un pronóstico desfavorable incluyen enfermedad abdominal voluminosa y un alto nivel de deshidrogenasa láctica sérica. En algunas instituciones, el tratamiento incluye el uso de un trasplante consolidante de médula ósea.[134,135] Los pacientes que padecen del linfoma de Burkitt's tienen entre un 20% y un 30% de probabilidad de tener complicación del SNC en su vida. Se requiere la profilaxis con quimioterapia intratecal como parte de la terapia de inducción. (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) y el Linfoma relacionado con el SIDA).

El linfoma linfoblástico

El linfoma linfoblástico (precursor de células T) es una forma muy agresiva de linfoma no Hodgkin (NHL). Ocurre con frecuencia, pero no exclusivamente, en pacientes jóvenes.[136] Se relaciona comúnmente con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y al sistema nervioso central (SNC). El tratamiento suele ser similar al de la leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés). La quimioterapia en combinación intensiva con trasplante de médula ósea o sin él es el tratamiento normal para este tipo histológico agresivo de NHL.[137,138] A veces se usa irradiación de las áreas de masas voluminosas de tumor. Como estas formas de NHL tienden a evolucionar tan rápidamente, la quimioterapia en combinación se instituye enseguida que el diagnóstico ha sido confirmado. Una revisión cuidadosa de los especimenes patológicos, del aspirado de médula ósea y del espécimen de biopsia, la citología del líquido cefalorraquídeo y un marcador de linfocito constituyen los aspectos más importantes del proceder diagnóstico y de clasificación antes del tratamiento. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda en adultos).

El linfoma y la leucemia de células T en adultos

El linfoma y la leucemia de células T en adultos son causados por infección con el retrovirus linfotrópico humano de células T tipo I, y con frecuencia se relaciona con la hipercalcemia, células leucémicas circulantes, complicación ósea y cutánea, un curso progresivo rápido y una respuesta precaria a la quimioterapia.[139,140] La combinación de zidovudina e interferón alfa tiene actividad contra el linfoma y la leucemia de células T en adultos, incluso para los pacientes que no tuvieron éxito con terapia citotóxica previa. Se observan remisiones duraderas en dos tercios de los pacientes que presentan la enfermedad y son tratados con esta combinación, pero la tasa de supervivencia sin enfermedad a largo plazo todavía no se conoce.[141,142]

El linfoma de células de manto

El linfoma de células de manto se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre y a veces en el sistema gastrointestinal (poliposis linfomatosa).[4,143,144] El linfoma de células de manto se caracteriza por células B de manto folicular CD5 positivas, desplazamiento de los cromosomas 11 y 14, y sobreexpresión de la proteína ciclina D1.[145] Como los linfomas de bajo grado, el linfoma de células de manto parece incurable con quimioterapia a base de antraciclina y ocurre en pacientes más viejos con enfermedad generalmente asintomática en estadio avanzado.[146] Sin embargo, la supervivencia media es significativamente más corta (3-5 años) que la de otros linfomas y esta histología se considera ahora como linfoma agresivo.[147] El patrón difuso y una variante blastoide tienen un curso agresivo con supervivencia corta, mientras que el tipo de zona de manto puede tener un curso más indolente.[32,148] No se sabe bien cuál es la estrategia quimioterapéutica que ofrece la mejor supervivencia a largo plazo en esta entidad clinicopatológica: una de sus características comunes es que es refractaria a la quimioterapia.[147,149-151] Muchos investigadores están explorando la terapia de altas dosis con apoyo de células madre y medular o el uso de interferón o anticuerpos antiCD20 después de la quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona).[151-156]

Trastorno linfoproliferativo polimórfico postrasplante (TLPP)

Los pacientes que reciben trasplantes de corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas suelen requerir inmunosupresión el resto de su vida. Esto puede causar para entre 1% y 3% de estos pacientes un trastorno linfoproliferativo de postrasplante (PTLD, por sus siglas en inglés) que aparece en la forma de linfoma agresivo.[157] Un patólogo puede distinguir entre una hiperplasia policlonal de células B y un linfoma monoclonal de células B; ambos están asociados casi siempre con el virus de Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés).[158] Un estatus de rendimiento precario y múltiples sitios de la enfermedad son factores de pronóstico precario de PTLD.[159] En algunos casos, la suspensión del tratamiento inmunosupresivo resulta en la erradicación del linfoma.[160] Cuando esto no es exitoso o no es conveniente, se debe considerar un ensayo con rituximab, con remisiones duraderas en aproximadamente un 60% de los pacientes y un perfil de toxicidad favorable.[161] Algunas veces se ha usado una combinación de aciclovir e interferón alfa.[157,162] Si estas medidas fallan, entonces se recomienda la quimioterapia en combinación basada en doxorubicina, aunque la mayoría de los pacientes pueden evitar la terapia citotóxica.[163] Las presentaciones localizadas pueden ser controladas con cirugía o con radioterapia sola. Estas lesiones de masas localizadas, que pueden crecer durante un período de meses, con frecuencia son fenotípicamente policlonales y tienden a ocurrir unas cuantas semanas o meses después del trasplante.[158] La enfermedad multifocal y rápidamente progresiva ocurre más tarde después del trasplante (más de un año) y generalmente es fenotípicamente monoclonal y relacionada con EBV.[164] Estos pacientes podrían tener una remisión durable usando un régimen de quimioterapia estándar para el linfoma agresivo.[164-166] Los trastornos linfoproliferativos que resultan EBV negativos después del trasplante, ocurren de forma tardía (una media de 5 años postrasplante) y tienen un pronóstico particularmente precario.[167] Se obtuvo una respuesta clínica sostenida cuando se usó inmunotoxina (antígeno de superficie de células B antiCD22 ligado con ricina, una toxina vegetal) después del fracaso de la quimioterapia.[168] También se encuentra bajo evaluación clínica un anticuerpo monoclonal de anti-interleucina 6.[169]

Los linfomas histiocíticos verdaderos

Los linfomas histiocíticos verdaderos son unos tumores muy raros que muestran diferenciación histiocítica y expresan marcadores histiocítico en la ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T.[170,171] Debe tenerse cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir linfomas anaplásicos de células grandes o síndromes hemofagocíticos debidos a infecciones virales, especialmente el virus de Epstein-Barr (EBV). La terapia imita el tratamiento del linfoma de células grandes difuso en un estadio comparable, pero el método óptimo aún está por definirse.

Linfoma de efusión primaria

El linfoma de efusión primario se presenta exclusivamente o principalmente en las cavidades pleurales, pericárdicas o abdominales en la ausencia de una masa de tumor identificable.[172] Los pacientes suelen ser VIH seropositivos, y el tumor contiene por lo general un herpes virus asociado con el sarcoma de Kaposi/herpesvirus humano 8. La terapia suele seguir el patrón del tratamiento de linfomas de células grandes difuso en estadio comparable, pero el pronóstico es extremadamente precario.

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