Información general
Clasificación celular

La clasificación REAL actualizada de la OMS Modificación PDQ de la clasificación REAL de enfermedades linfoproliferativas NHL indolente NHL agresivo

Información sobre los estadios

Sistema de subclasificación por estadios         Estadio I         Estadio II         Estadio III         Estadio IV

Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Linfoma no Hodgkin indolente en estadio I y estadio II contiguos en adultos
Linfoma no Hodgkin agresivo en estadio I y estadio II contiguo en adultos
Linfoma no Hodgkin en adultos, indolente, no contiguos, en estadios II, III y IV
Linfoma agresivo no Hodgkin en estadios II, III y IV no contiguos en adultos
Linfoma linfoblástico del adulto
Linfoma difuso de células pequeñas no hendidas/linfoma de Burkitt's
Linfoma no Hodgkin indolente y recurrente en adultos
Linfoma no Hodgkin agresivo y recurrente en adultos
Modificaciones a este sumario (04/30/2004)
Información adicional

Información general

Nota: El PDQ también pone a su disposición sumarios adicionales, que contienen información por separado sobre el Tratamiento del Linfoma relacionado con el SIDA, el Tratamiento del Linfoma primario del sistema nervioso central y el Tratamiento del Linfoma no Hodgkin durante el embarazo.

Los linfomas no Hodgkin (NHLs, por sus siglas en inglés) constituyen un grupo heterogéneo de malignidades linfoproliferativas que tienen diferentes modelos de comportamiento y diversas respuestas al tratamiento.[1]

Al igual que el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin (NHL) se origina generalmente en los tejidos linfoides y puede diseminarse a otros órganos. Sin embargo, el NHL es mucho menos previsible que el linfoma de Hodgkin y tiene una mayor predilección por diseminarse a sitios extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, el estadio y el tratamiento.

Los NHLs se pueden dividir en dos grupos de acuerdo a sus pronósticos: los linfomas indolentes y los linfomas agresivos. Los tipos indolentes de NHL tienen un pronóstico relativamente bueno, con supervivencia mediana de hasta 10 años, pero generalmente no son curables en sus estadios clínicos avanzados. Los primeros estadios (I y II) del NHL indolente pueden tratarse eficazmente con radioterapia sola. La mayoría de los tipos indolentes son ganglionares (o foliculares) en morfología. Los tipos agresivos de NHL tienen una historia clínica natural más corta, pero un número significativo de estos pacientes puede curarse con regímenes agresivos de quimioterapia en combinación. En general, con tratamientos modernos para pacientes con NHL, la supervivencia general a 5 años es aproximadamente de 50% a 60%. Entre 30% y 60% de los pacientes con NHL agresivo pueden curarse. La gran mayoría de recaídas ocurre en los primeros 2 años después de administrada la terapia. El riesgo de recaída tardía es mayor en los pacientes con una histología divergente tanto de enfermedad indolente como agresiva.[2]

Mientras que el NHL indolente es sensible a la radioterapia y a la quimioterapia, por lo general se observa una tasa continua de recaída en los estadios más avanzados. Sin embargo, los pacientes a menudo pueden volver a tratarse con bastante éxito mientras que la histología de la enfermedad permanezca de bajo grado. Los pacientes cuyo linfoma no Hodgkin se presenta en forma agresiva o se vuelve agresivo, pueden tener remisiones completas sostenidas con regímenes de quimioterapia en combinación o con consolidación agresiva por medio de apoyo de células medulares o de células madre.[3,4]

Las técnicas de radiación difieren un poco de las usadas en el tratamiento para el linfoma de Hodgkin. La dosis de radiación oscila generalmente de 2,500 cGy a 5,000 cGy según tipo histológico del linfoma, el estadio y condición general del paciente, la meta del tratamiento (curativa o paliativa), la proximidad de órganos sensitivos adyacentes y si el paciente se está tratando con radioterapia sola o en combinación con quimioterapia. Dado el modelo de presentación y recaída de la enfermedad, podría necesitarse incluir en el tratamiento sitios poco comunes como el anillo de Waldeyer, los ganglios epitrocleares y los mesentéricos. Sin embargo, la morbilidad relacionada con el tratamiento tiene que tomarse en cuenta concienzudamente. La mayoría de los pacientes que reciben radiación se tratan generalmente en un solo lado del diafragma. Las presentaciones localizadas de NHL extraganglionares pueden tratarse con técnicas del campo implicado con un éxito significativo (>50%).

En pacientes asintomáticos con formas indolentes de NHL avanzado, el tratamiento puede diferirse hasta que el paciente se torne sintomático a medida que la enfermedad progresa. Cuando el tratamiento es diferido, el curso clínico de pacientes con NHL indolente varía; se requiere observación frecuente y cuidadosa de manera que pueda iniciarse un tratamiento eficaz cuando el curso clínico de la enfermedad se acelere. Algunos pacientes presentan un curso indolente prolongado, mientras que otros presentan una enfermedad que evoluciona rápidamente en tipos más agresivos de NHL que requieren tratamiento inmediato.

Se está observando cada vez más linfomas agresivos en pacientes VIH positivos; el tratamiento de estos pacientes requiere consideración especial. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma relacionado con el SIDA).

Bibliografía

1. Armitage JO: Treatment of non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 328 (14): 1023-30, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Cabanillas F, Velasquez WS, Hagemeister FB, et al.: Clinical, biologic, and histologic features of late relapses in diffuse large cell lymphoma. Blood 79 (4): 1024-8, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al.: Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 15 (4): 1587-94, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, et al.: Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   

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Clasificación celular

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba).

Se debe consultar a un patólogo antes de realizar una biopsia debido a que algunos estudios especiales requieren la preparación especial del tejido (por ejemplo, congelar el tejido). El conocimiento de los marcadores celulares de superficie y de las readaptaciones de genes receptores de inmunoglobulina y de células T puede ayudar a tomar decisiones terapéuticas y diagnósticas. El exceso clonar de inmunoglobulina de cadena ligera puede distinguir las células linfoides malignas de las células linfoides reactivas. Como el pronóstico y el enfoque del tratamiento se ven influenciados por la histopatología, es extremadamente importante que un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas revise cuidadosamente los especimenes de la biopsia. Aunque se recomienda una biopsia de los ganglios linfáticos cada vez que sea posible, a veces los datos inmunofenotípicos son suficientes para permitir un diagnóstico de linfoma cuando se prefiere la citología por aspiración con aguja fina.[1,2]

Históricamente, el tratamiento uniforme de pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés) ha sido impedido por la falta de un sistema uniforme de clasificación. En 1982, se publicó los resultados de un estudio de consenso bajo el nombre de Formulación de Trabajo.[3] La Formulación de Trabajo combinó los resultados de seis sistemas importantes de clasificación en una sola clasificación. Esto permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La Clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, ya no se usa.

Según se ha ido entendiendo mejor el NHL y su diagnóstico histopatológico ha llegado a ser más sofisticado con el uso de técnicas genéticas e inmunológicas, se ha descrito un cierto número de entidades patológicas nuevas.[4] Además, ha cambiado la manera de entender y de tratar muchos de los subtipos patológicos descritos anteriormente. Como resultado, la Formulación de Trabajo se ha vuelto obsoleta y menos útil para los clínicos y patólogos. Es por eso que patólogos europeos y americanos han propuesto una nueva clasificación, la Clasificación de Linfomas Europeo-Americana Revisada (REAL, por sus siglas en inglés).[5-8] Desde 1995 los miembros de las sociedades europeas y norteamericanas de hematopatología han estado colaborando en la elaboración de una nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que representa una versión actualizada del sistema REAL.[9-11]

La modificación de la clasificación REAL por la OMS reconoce 3 categorías principales de malignidades linfoides basándose en la morfología y el linaje celular: neoplasmas de células B, neoplasmas de células T y células mortíferas naturales (MN), y linfoma de Hodgkin. Tanto los linfomas como las leucemias linfoides caen bajo esta clasificación porque tanto las fases sólidas como las circulantes se encuentran en muchos neoplasmas linfoides y la distinción entre ambos es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de células B y el linfoma linfocítico pequeño de células B no son más que diferentes manifestaciones del mismo neoplasma como lo son los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y células T, se reconocen 2 subdivisiones: neoplasmas precursores que corresponden a los estadios más tempranas de diferenciación y neoplasmas maduros diferenciados.[9-11]

Neoplasma de células B

1. Neoplasma precursor de células B: leucemia linfoblástica precursora aguda de células B (B-ALL, por sus siglas en inglés) y linfoma linfoblástico precursor de células B (LBL, por sus siglas en inglés).
2. Neoplasma periférico de células B.
   1. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocítico pequeño de células B.
   2. Leucemia prolinfocítica de células B.
   3. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico.
   4. Linfoma de células de manto.
   5. Linfoma folicular.
   6. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo MALT.
   7. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ± monocitoide).
   8. Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos).
   9. Leucemia de células pilosas.
   10. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas.
   11. Linfoma de células B grandes difuso.
   12. Linfoma de Burkitt's.

Neoplasmas de células T y de supuestas células MN

1. Neoplasma precursor de células T: leucemia linfoblástica precursora aguda de células T (T-ALL, por sus siglas en inglés) y linfoma linfoblástico precursor de células T (LBL, por sus siglas en inglés).
2. Neoplasmas de células mortíferas naturales (MN) y células T periféricas.
   1. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfocítica crónicas de células T.
   2. Leucemia linfocítica granular de células T.
   3. Micosis fungoides y síndrome de Sezary.
   4. Linfoma periférico de célula T, sin alguna otra caracterización.
   5. Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta.
   6. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T.
   7. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
   8. Linfoma extranodal de células T y de células MN, tipo nasal.
   9. Linfoma intestinal de células T, de tipo enteropático.
   10. Linfoma y leucemia de células T en adultos (HTLV 1+).
   11. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémica primario.
   12. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario.
   13. Leucemia agresiva de células MN.

Linfoma de Hodgkin (Enfermedad de Hodgkin)

1. Linfoma de Hodgkin nodular abundante en linfocitos.
2. Linfoma de Hodgkin clásico.
   1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
   2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
   3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta.
   4. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos.

La clasificación REAL abarca todos los neoplasmas linfoproliferativos. Para mayor información, consulte los sumarios del PDQ sobre el:

• Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda en adultos
• Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en adultos
• Tratamiento del Linfoma relacionado con el SIDA
• Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica
• Tratamiento de la Micosis fungoide y el síndrome de Sezary
• Tratamiento de la Leucemia de células pilosas
• Tratamiento del Linfoma de Hodgkin durante el embarazo
• Tratamiento del Mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas
• Tratamiento del Linfoma no Hodgkin durante el embarazo
• Tratamiento del Linfoma primario del sistema nervioso central

Las más de 20 entidades clinicopatológicas descritas aquí se pueden dividir en linfomas indolentes o agresivos, una clasificación que resulta clínicamente más útil y aparece más abajo:

1. Trastornos de células plasmáticas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas).
   1. Hueso.
   2. Extramedular.
      1. Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS).
      2. Plasmacitoma.
      3. Mieloma múltiple.
      4. Amiloidosis.
2. Linfoma de Hodgkin (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en adultos).
   1. Linfoma de Hodgkin nodular de esclerosis.
   2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
   3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta.
   4. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos.
3. Linfoma o leucemia indolente.
   1. Linfoma folicular (célula hendida pequeña folicular [grado 1], mezcla de células hendidas pequeñas y células grandes foliculares [grado 2], célula pequeña hendida difusa).
   2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica).
   3. Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenströn).
   4. Linfoma extranodal de zona marginal de células B (linfoma MALT).
   5. Linfoma nodal de zona marginal de células B (linfoma monocitoide de células B).
   6. Linfoma esplénico de zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos).
   7. Leucemia de células pilosas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia de células pilosas).
   8. Micosis fungoides o síndrome de Sezary. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Micosis fungoide y el síndrome de Sezary).
   9. Leucemia linfocítica granular de linfocitos T. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica).
   10. Linfoma primario anaplásico cutáneo de células grandes/linfomatoide papulosis (CD30+).
   11. Linfoma de Hodgkin predominante nodular de linfocitos. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en adultos).
4. Linfoma agresivo o leucemia agresiva.
   1. Linfoma de célula grande difuso (incluye células mixtas difusas, células grandes difusas, inmunoblástico, linfoma de células B grandes ricas en linfocitos T).

      Distinga:

      1. Linfoma mediastínico de células B grandes.
      2. Linfoma folicular de células grandes (grado 3).
      3. Linfoma anaplásico de células grandes (CD30+).
      4. Linfoma extraglandular de células MN y T, tipo nasal y leucemia agresiva de célula MN/linfoma blástico de célula MN.
      5. Granulomatosis linfomatoide (linfoma angiocéntrico de células B pulmonares).
      6. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
      7. Linfoma de células T periférico no especificado.
         1. Linfoma subcutáneo de células T, tipo paniculitis.
         2. Linfoma de células T hepatoesplénico.
      8. Linfoma de células T, tipo enteropático.
      9. Linfoma de células B grandes intravascular.
   2. Linfoma de Burkitt's/leucemia de células Burkitt's/linfoma tipo Burkitt's.
   3. Leucemia/linfoma linfoblástica de células B o T precursoras (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda en adultos).
   4. Linfoma del SNC primario (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma primario del sistema nervioso central).
   5. Leucemia o linfoma de células T en adultos (HTLV 1+).
   6. Linfoma de célula de manto.
   7. Trastorno linfoproliferativo postrasplante polifórmico (PTLD, por sus siglas en inglés).
   8. Linfoma relacionado con el SIDA (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma relacionado con el SIDA).
   9. Linfoma histiocítico verdadero.
   10. Linfoma de efusión primario.
   11. Leucemia prolinfocítica de células B o T (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica).

Linfoma folicular

El linfoma folicular consitituye el 20% de todos los linfomas no Hodgkin (NHLs, por sus siglas en inglés) y hasta 70% de los linfomas indolentes observados en los ensayos clínicos estadounidenses y europeos.[7,8,11] La mayoría de los pacientes que padecen de linfoma folicular tienen más de 50 años de edad y se presentan con enfermedad muy difundida en el momento del diagnóstico. La complicación ganglionar es muy común, frecuentemente acompañada de enfermedad esplénica y de la médula ósea. A pesar del estadio avanzado, la supervivencia media oscila entre 8 y 12 años, por lo que se utiliza la designación de "indolente". El reordenamiento del gen bcl-2 se encuentra presente en más de 90% de los pacientes con linfoma folicular; expresión excesiva de la proteína bcl-2 está relacionada con la incapacidad de erradicar el linfoma mediante inhibición de la apoptosis.[12]

A pesar del estadio avanzado, la supervivencia media oscila entre 8 y 12 años, por lo que se utiliza la designación de "indolente".[13,14] Sin embargo, la gran mayoría de los pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado no se curan con las opciones terapéuticas actuales. La tasa de recaída es bastante constante a través del tiempo, hasta en los pacientes que han logrado respuestas completas al tratamiento. Una opción para los pacientes en estadio avanzado es la espera vigilante, que posterga el tratamiento hasta que aparezcan los síntomas.[15]

El linfoma folicular de células pequeñas hendidas y el linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y células grandes no tienen una supervivencia sin enfermedad ni una supervivencia general cuyas diferencias sean reproducibles.[10] Las opciones terapéuticas comprenden la espera vigilante y el uso de análogos de nucleósidos de purina, agentes alquilantes orales, quimioterapia de combinación, interferón y anticuerpos monoclonales.[16] Se está evaluando clínicamente los anticuerpos monoclonales radiomarcados, las vacunas y el trasplante autólogo o alógeno de médula ósea o periférico de células madre.[16]

Linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de Waldenström)

El linfoma linfoplasmacítico está generalmente relacionado con una paraproteína sérica monoclonal de tipo inmunoglobulina M (macroglobulinemia de Waldenström).[17,18] La mayoría de los pacientes tienen complicaciones de la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo, y algunos pacientes pueden desarrollar el síndrome de hiperviscosidad. Otros linfomas también pueden estar relacionados con las paraproteínas séricas.

El manejo del linfoma linfoplasmacítico es similar al de otros linfomas de bajo grado, especialmente el linfoma linfocítico pequeño difuso y la leucemia linfocítica crónica.[18-20] Si la viscosidad relativa al agua es mayor de 4, el paciente podría estar presentando manifestaciones de hiperviscocidad. La plasmaféresis es útil en caso de síntomas agudos temporales (como la retinopatía, enfermedad congestiva cardiaca y trastornos del SNC), pero debe ser combinado con la quimioterapia para obtener un control más prolongado de la enfermedad. Los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de 4 o menos generalmente se les inicia directamente con un régimen quimioterapéutico. Es posible que se requiera de terapia para corregir la anemia hemolítica en pacientes que presentan la enfermedad crónica por aglutinina de frío crónica el clorambucilo con o sin prednisona, es lo fundamental. Ocasionalmente se requiere de una habitación caliente para aquellos pacientes cuyas aglutininas de frío se activan aun por pequeñas reducciones de temperatura.

Se puede vigilar a los pacientes asintomáticos para descubrir cualquier prueba de evolución de la enfermedad sin que haya necesidad de administrar quimioterapia inmediatamente.[15] Entre los regímenes de primera línea tenemos el rituximab, los análogos nucleósidos y los fármacos alquilantes, ya sea como fármacos solos o como parte de una quimioterapia de combinación.[21] El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, muestra índices de respuesta de 60% a 80% en pacientes no tratados previamente, pero se requiere de una vigilancia cercana del suero IgM debido a un aumento repentino observado en esta paraproteína al comienzo de la terapia.[21-23] [Nivel de prueba: 3iiiDiii] Los análogos de los nucleósidos clorodeoxiadenosina-2 y fludarabina han mostrado una actividad significativa en pacientes con linfoma linfoplasmacítico que no habían sido previamente tratados.[24-26] [Nivel de prueba: 3iiiDiii] Los fármacos alquilantes solos y la quimioterapia de combinación también muestran índices de respuesta similares.[27] [Nivel de prueba: 3iiiDiii] No hay estudios aleatorios para guiar al médico sobre la opción inicial de rituximab, análogos de nucleósidos, fármacos alquilantes, quimioterapia de combinación o combinaciones de estas opciones.[21] También el interferón alfa ha mostrado tener actividad en esta enfermedad, en contraste con la respuesta precaria de pacientes con mieloma múltiple.[28] La terapia mieloablativa con ayuda de la células madre hematopoyética autóloga está bajo evaluación clínica.[29,30] Los pacientes idóneos para este método deberían evitar el uso por tiempo prolongado de fármacos alquilantes o los análogos de nucleósidos de la purina, los cuales pueden disminuir las células madre heamtopoyéticas.[21] Después de una recaída pasada la terapia con un agente alquilante, 92 pacientes con linfoma linfoplasmacítico, fueron integrados de manera aleatoria para recibir fludarabina versus ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona. No hubo diferencia en cuanto a la supervivencia en general aunque aquellos bajo fludarabina tuvieron una supervivencia sin recaída (duración media 19 meses contra 3 meses, P<0,01).[31] [Nivel de prueba: 1iiDi]

Linfomas de zona marginal

Los linfomas de zona marginal fueron previamente incluidos entre los linfomas linfocíticos pequeños difusos. Cuando los linfomas de zona marginal implican a los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides, y cuando implican a sitios extraganglionares (región gastrointestinal, tiroides, pulmón, seno y piel), se llaman linfomas de tejido linfático relacionado con la mucosa (MALT, por sus siglas en inglés).[4,32-39]

Muchos pacientes tienen una historia de enfermedad autoinmune, tal como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjogren o de gastritis Helicobacter. La mayoría de los pacientes se presenta con enfermedad extraganglionar en estadio I o II, que está más frecuentemente en el estómago. El tratamiento de la infección Helicobacter pilori puede resolver muchos casos de complicación gástrica localizada.[39-44] Después de un régimen antibiótico regular, el 50% de los pacientes muestran resolución del MALT gástrico en endoscopia hecha después de tres meses. Otros pacientes pueden resolver después de 12 a 18 meses de observación. La mitad de los pacientes que alcanzaron una remisión total muestran una monoclonalidad en un arreglo de la cadena pesada de inmunoglobulina en biopsias del estómago que se llevaron acabo 2 a 4 años después.[45] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo. Los pacientes cuya enfermedad evoluciona se tratan con radioterapia,[46-48] rituximab,[49] cirugía (gastrectomía total o parcial más radioterapia),[50] quimioterapia [37] o una terapia de modalidad combinada.[51] La ultrasonografía endoscópica puede ayudar al seguimiento de la respuesta en estos pacientes.[52] La complicación localizada de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía.[47,48,53] Cuando se disemina a otros ganglios linfáticos, a la médula ósea o a la sangre, esta entidad se comporta como otros linfomas de bajo grado.[38] Los linfomas de células B grandes de los sitios MALT se clasifican y se tratan como linfomas de células grandes difusos. Dos series pequeñas, retrospectivas, dan cuenta de remisiones completas durables después de llevarse a cabo un tratamiento contra el Helicobacter pilori en pacientes con linfoma agresivo (tasa de remisión completa de 35% a 88%, duración media de 21 a 67 meses.[54,55]

La enfermedad conocida por varios nombres como "Linfoma abdominal Mediterráneo", "enfermedad de cadena pesada" o "enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (IPSID, por sus siglas en inglés)", que se presenta en adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental, probablemente es otra versión del linfoma MALT que responde a antibióticos en sus estadios iniciales.[56] Campilobacter jejuni ha sido identificada como una de las especies bacterianas relacionada con IPSID.[57]

Linfoma esplénico de zona marginal

El linfoma esplénico de zona marginal es un linfoma indolente que está marcado por esplenomegalia masiva y complicación periférica de sangre y médula ósea, generalmente sin adenopatía.[58,59] Este tipo de linfoma es también conocido como linfoma esplénico con linfocitos vellosos, una variante poco común de la leucemia linfocítica crónica de células B. La esplenectomía puede dar por resultado una remisión prolongada. El manejo es similar al de otros linfomas de bajo grado, pero este linfoma no responde tan bien a la quimioterapia que, por lo general, resulta eficaz contra la leucemia linfocítica crónica.[58,60-62] Entre 9 pacientes con linfoma esplénico de zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos) e infección con el virus de la hepatitis C (VHC), ocho tuvieron una remisión completa y uno tuvo remisión parcial del linfoma después de perder el ARN detectable del VHC con tratamiento utilizando alfa interferón con o sin ribavirina.[63] [Nivel de prueba: 3iiiDiii] En contraste, no pudo observarse respuestas al interferón en aquellos pacientes negativos al VHC.

Linfoma primario anaplásico, cutáneo de células grandes

El linfoma primario anaplásico, cutáneo de células grandes se presenta en la piel solamente sin que haya enfermedad linfoproliferativa previa ni sitios extracutáneos de complicación.[64,65] Estos pacientes abarcan un espectro que oscila de papulosis linfomatoide en el extremo clínicamente benigno, marcado por nódulos localizados que pueden tener regresión espontánea, hasta enfermedad progresiva y sistémica que requiera quimioterapia agresiva de combinación basada en doxorubicina. Este espectro ha sido llamado trastorno cutáneo primario linfoproliferativo de células T y CD30 positivo. Pacientes que presentan una enfermedad localizada normalmente reciben radioterapia. En caso que implique una mayor propagación se trata ya sea mediante la observación o la quimioterapia combinada con base en la doxorubicina.[64,65]

(Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfocítica crónica; el Tratamiento de la Micosis fungoide y el síndrome de Sézary; el Tratamiento de la Leucemia de células pilosas y el Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en adultos [si se trata del linfoma de Hodgkin predominante en linfocitos]).

Linfoma de células B grandes difuso

El linfoma de células B grandes difuso es el más común de los linfomas no Hodgkin, y es responsable por 30% de los casos recién diagnosticados.[7] La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápidamente, con frecuencia con síntomas locales y sistémicos (designados síntomas B con fiebre, recurrentes con sudores nocturnos o pérdida de peso). La gran mayoría de los pacientes con enfermedad localizada son curables con terapia de modalidad combinada.[66] Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, el 40% se curan con quimioterapia de combinación basada en doxorubicina.[67]

Un índice internacional para el NHL agresivo (linfoma de células grandes difuso) identifica cinco factores de riesgo significativo en el pronóstico de la supervivencia general:[68]

1. Edad (<60 años de edad contra >60 años de edad).
2. Nivel de lactato sérico deshidrogenasa (normal contra elevado).
3. Estado de actividad (0 o 1 contra 2-4).
4. Estadio (I o II contra III o IV).
5. Complicación de un sitio extraganglionar (0 o 1 contra 2-4).

Los pacientes con dos factores de riesgo o más tienen menos de un 50% de probabilidad de supervivencia general y sin recaída a 5 años. Este ensayo también identifica los pacientes que tienen alto riesgo de recaída de acuerdo a los sitios específicos de complicación, incluso la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. Los pacientes con alto riesgo de recaída pueden considerarse candidatos para ensayos clínicos.[69] La profilaxis del SNC (generalmente con 4-6 inyecciones de metotrexato intratecal) se recomienda para los pacientes con complicación testicular o del seno paranasal. Algunos peritos clínicos están empleando altas dosis de metotrexato intravenoso (casi siempre 4 dosis) como alternativa a la terapia intratecal porque mejora la administración del fármaco y disminuye la morbosidad del paciente.[70] La profilaxis del SNC para la complicación de la médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[67] Un análisis retrospectivo de 605 pacientes con linfoma de células grandes difuso que no recibieron terapia profiláctica intratecal identificó un nivel elevado de lactato sérico deshidrogenasa y más de un sitio extraganglionar como los factores de riesgo independientes en la recurrencia en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen un 17% de probabilidad de padecer una recurrencia en el SNC 1 año después del diagnóstico (95% intervalo de confianza [CI, por sus siglas en inglés], 7%-28%) contra 2,8% (CI de 95%, 2,7%-2,9%) para los demás pacientes.[71] [Nivel de prueba: 3iiiDii] Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen un fondo prominente de células T reactivas y con frecuencia de histiocitos, el llamado linfoma de células T grandes y el linfoma grande de células B abundante en histiocitos. Este subtipo de linfoma de células grandes tiene frecuentes complicaciones del hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el resultado es equivalente a aquel para pacientes clasificados de manera similar con linfoma difuso de células B grande.[72-74]

Linfoma de célula B grande mediastinal (Linfoma de célula B grande mediastinal primario)

El linfoma mediastínico primario (tímico) de células B grandes es un subconjunto del linfoma de células grandes difuso caracterizado por una fibrosis significativa en histología.[75-81] Los pacientes suelen ser mujeres jóvenes (edad mediana de 30-40). Los pacientes se presentan con una masa mediastínica anterior localmente invasora que puede ocasionar síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior. La terapia y el pronóstico son los mismos que para otros pacientes con linfoma de células grandes difuso en el mismo estadio, excepto para los pacientes con efusión pleural que tienen un pronóstico extremadamente malo (supervivencia sin progresión menor de 20%), ya sea citológicamente positiva o negativa la efusión. La terapia de dosificación alta de rescate con células madre hematopoyéticas se ha administrado a estos pacientes que presentaron un pronóstico precario. Las pruebas en este enfoque son de carácter anecdótico.[81]

Linfoma de célula grande folicular

La historia natural del linfoma folicular de célula grande sigue siendo polémica.[82] Mientras que hay acuerdo acerca del número significativo de supervivientes sin enfermedad a largo plazo que recibieron tratamiento cuando la enfermedad estaba en el estadio inicial, la curabilidad de pacientes con enfermedad avanzada (estadios III y IV) permanece incierta. Algunos grupos dan cuenta de una tasa continua de recaída similar a la de otros linfomas foliculares (una característica del linfoma indolente).[83] Otros investigadores informan de una estabilización en la falta de progresión a los niveles esperados de un linfoma agresivo (40% a los 10 años).[84,85] Esta discrepancia se puede deber a variaciones en la clasificación histológica entre instituciones y a la rareza de pacientes con linfoma folicular de célula grande. Una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos ellos tratados con combinaciones quimioterapéuticas que contenían antraciclina, mostró que los pacientes con más del 50% de componentes difusos en la biopsia, tuvieron una supervivencia general mucho más precaria que otros pacientes con linfoma folicular de célula grande.[86] El tratamiento de estos pacientes se parece más al tratamiento del NHL intensivo que al del NHL indolente. En respaldo a este enfoque, el tratamiento con quimioterapia de alta dosis y el trasplante autólogo hematopoyético periférico de células madre, muestran el mismo potencial curativo en pacientes con linfoma folicular de células grandes que sufre una recidiva, que en los pacientes con linfoma de células grandes difusas con recidiva.[87] [Nivel de prueba: 3iiiA]

Linfoma anaplásico de células grandes

Los linfomas anaplásicos de células grandes pueden ser confundidos con carcinomas y están relacionados con el antígeno Ki-1 (CD30). Estos linfomas son generalmente de origen de células T y a menudo presentan enfermedad extraganglionar, especialmente de la piel. Los pacientes con estos linfomas son tratados, por lo general, de la misma manera que aquellos con linfomas de células grandes difusos y tienen un pronóstico tan bueno como el de pacientes en estadios similares.[88,89] El linfoma anaplásico de células grandes en los niños suele caracterizarse por enfermedad sistémica y cutánea, con altas tasas de respuesta y buena supervivencia global con quimioterapia de combinación basada en la doxorubicina.[88,89]

El linfoma extraganglionar de células MN y de células T

El linfoma extraganglionar de células MN y de células T (tipo nasal) es un linfoma agresivo caracterizado por una extensa necrosis y angioinvasión, que se presenta con mayor frecuencia en sitios extraganglionares, especialmente en la región de los senos nasales y paranasales.[90-95] Entre los otros sitios extraganglionares figuran el paladar, la tráquea, la piel y la región gastrointestinal. Puede ocurrir el síndrome hemofagocítico; históricamente estos tumores se consideraban parte del "granuloma mortal de la línea media". En la mayoría de los casos, los genomas EBV se pueden detectar en las células tumorales y el análisis inmunofenotípico resultó positivo a CD56. Los casos que tienen complicación de la sangre y la médula se consideran leucemia de células MN. El mayor riesgo de complicación del SNC y de recurrencia local ha llevado a que, además de la quimioterapia de combinación a base de doxorubicina, se recomiende radioterapia local, muchas veces antes de empezar la quimioterapia, y profilaxis intratecal o irradiación profiláctica craneal o ambas.[91,95,96] El curso tan agresivo y la respuesta precaria y corta supervivencia con las terapias estándar, han llevado a algunos investigadores a recomendar la consolidación de trasplante de médula ósea o de células madre periféricas.[92-94] El linfoma MN/células T que se presenta solo en la piel, tiene un pronóstico más favorable, sobre todo en pacientes con coexpresión del CD30 con CD56.[97]

La granulomatosis linfomatoide

La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo al EBV con antecedentes predominantemente de células T.[98,99] La histología muestra relacionada con angioinvasión y vasculitis, las cuales se manifiestan generalmente como lesiones pulmonares o complicación del seno paranasal. Los pacientes se manejan como otros con linfoma de células grandes difuso, y requieren quimioterapia de combinación a base de doxorubicina.

El linfoma angioinmunoblástico de células T

El linfoma angioinmunoblástico de células T se le llamaba antes linfoadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia (LAID). Caracterizada por el reordenamiento clonal del gen receptor de células T, esta entidad se maneja como un linfoma de célula grande difuso.[100-102] Los pacientes que tienen linfadenopatía profunda presentan fiebre, sudación nocturna, pérdida de peso, erupción de la piel, una prueba de Coombs positiva e hipergammaglobulinemia policlonal. Frecuentemente las infecciones oportunistas se deben a una inmunodeficiencia subyacente. Se recomienda la quimioterapia en combinación basada en la doxorubicina al igual que para otros linfomas agresivos.[100] Solamente se ha observado remisiones espontáneas ocasionales y respuestas prolongadas a los esteroides. Unos cuantos pacientes pueden evolucionar a un linfoma de células B grandes difuso de reacción positiva al virus Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés).[103]

Linfoma periférico de células T

Linfoma de células mixtas difuso que expresa el fenotipo de superficie de célula de una célula T postímica (o periférica) expresando CD4 o CD8, pero no las dos juntas.[104-107] El linfoma periférico de células T comprende un grupo de linfomas glandulares de células T heterogéneos que requerirán descripción en el futuro. Esto incluye el llamado linfoma de Lennert, un linfoma de células T mixtas con preponderancia de células linfoepitelioides. La mayoría de los investigadores dan cuenta de respuestas y tasas de supervivencia peores que para los linfomas agresivos de células B en el mismo estadio,[105,106,108,109] mientras que otros investigadores no han observado diferencia significativa.[107,110] La terapia consta de quimioterapia en combinación a base de doxorubicina para linfomas de células B grandes difusos. La mayoría de los pacientes se presentan con factores pronósticos múltiples adversos (edad mayor, estado IV, múltiples sitios extranodales, LDH elevado) y estos pacientes tienen una baja supervivencia global sin recaída a los 5 años (<20%).[110] Quimioterapia de dosificación alta con células madre hematopoyéticas se ha administrado a aquellos pacientes con linfoma periferal de células T en estadio avanzado. No hay indicación de esta estrategia.[111] Un tipo poco común de linfoma periférico de células T que ocurre principalmente en hombres jóvenes, linfoma de células T hepatosplénico, parece estar localizado en los sinusoides hepáticos y esplénicos, con expresión de superficie de célula del receptor de células T gamma y delta.[112-115] Otra variante, el linfoma de células T subcutáneo, tipo paniculitis, esta localizada en el tejido subcutáneo asociado con el síndrome hemofagocítico.[116-118] Estas entidades tienen un pronóstico extremadamente precario junto con un curso de tratamiento extremadamente agresivo y son tratadas con el mismo paradigma que el grupo de alto riesgo con linfoma de células grandes difuso.

El linfoma intestinal de células T de tipo enteropático

El linfoma intestinal de células T de tipo enteropático afecta al intestino delgado de pacientes con enteropatía por gluten (esprue celíaco).[119,120] Como una dieta sin gluten evita la formación de linfomas, los pacientes diagnosticados con esprue celíaco en la niñez pocas veces desarrollan linfomas. El diagnóstico de la enfermedad celíaca suele hacerse al encontrar una atrofia vellosa en el intestino resecado. Con frecuencia requiere cirugía para hacer el diagnóstico y para evitar perforación durante la terapia. El tratamiento consiste en quimioterapia en combinación a base de doxorubicina, pero la tasa de recaída parece ser más alta que la del linfoma de células grandes difuso en el mismo estadio.[121] Entre las complicaciones del tratamiento se encuentran el hemorragia gastrointestinal, pequeña perforación intestinal, fístulas enterocólicas; a menudo los pacientes requieren de una nutrición. En el momento de la recaída se observa perforaciones multifocales del intestino y complicación visceral abdominal. La terapia de dosificación alta de rescate con células madre hematopoyéticas se ha administrado durante la primera remisión o en el momento de la recaída.[120] Las pruebas que sirven de evidencia en este enfoque son de carácter anecdótico.

El linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular)

La linfomatosis intravascular se caracteriza por linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular; si se usa la quimioterapia en combinación agresiva, el pronóstico es similar al de presentaciones más convencionales.[122] Los órganos que se ven afectados más comúnmente por la linfomatosis intravascular son el cerebro, los riñones, los pulmones y la piel.

El linfoma de Burkitt's y el linfoma de células pequeñas no hendidas difuso

El linfoma de Burkitt's y el linfoma de células pequeñas no hendidas difuso suele presentarse en pacientes jóvenes y representa el tipo más común de linfoma no Hodgkin pediátrico.[123] Estos agresivos linfomas extraganglionares de células B se caracterizan por el desplazamiento y el desarreglo del gen c-myc del cromosoma 8. Un subgrupo de pacientes con desplazamiento doble del c-myc y del bcl-2 parecen tener resultados extremadamente precarios a pesar del empleo de terapia agresiva (5 meses de supervivencia general).[124] [Nivel de prueba: 3iiiA] En algunos pacientes con células B mayores, hay un solapado morfológico con el linfoma difuso de células B grandes. Estos linfomas de células grandes semejantes al de Burkitt's muestran una desregulación c-myc y tasas extremadamente altas de proliferación como se espera del linfoma clásico de Burkitt's.[10] Los casos endémicos, generalmente de África, afectan los huesos faciales o la quijada de los niños, y contienen más que nada genomas EBV. Casos esporádicos suelen afectar el sistema gastrointestinal, los ovarios o los riñones. Los pacientes presentan tumores de crecimiento rápido y un alto nivel de lactato sérico deshidrogenasa, pero se pueden curar con quimioterapia de combinación intensiva a base de doxorubicina. El linfoma de Burkitt's y el linfoma de células no hendidas pequeñas difuso suelen tratarse con regímenes de muchos fármacos agresivos similares a los que se usan para tratar los linfomas agresivos en estadio avanzado (células grandes difuso).[125-127] La quimioterapia agresiva en combinación similar a la que se usa para tratar el linfoma de Burkitt's infantil ha sido descrita y ha resultado muy exitosa en pacientes adultos, dando como resultado que más del 60% de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado no tengan enfermedad a los 5 años.[128-133] Aspectos de un pronóstico desfavorable incluyen enfermedad abdominal voluminosa y un alto nivel de deshidrogenasa láctica sérica. En algunas instituciones, el tratamiento incluye el uso de un trasplante consolidante de médula ósea.[134,135] Los pacientes que padecen del linfoma de Burkitt's tienen entre un 20% y un 30% de probabilidad de tener complicación del SNC en su vida. Se requiere la profilaxis con quimioterapia intratecal como parte de la terapia de inducción. (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) y el Linfoma relacionado con el SIDA).

El linfoma linfoblástico

El linfoma linfoblástico (precursor de células T) es una forma muy agresiva de linfoma no Hodgkin (NHL). Ocurre con frecuencia, pero no exclusivamente, en pacientes jóvenes.[136] Se relaciona comúnmente con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y al sistema nervioso central (SNC). El tratamiento suele ser similar al de la leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés). La quimioterapia en combinación intensiva con trasplante de médula ósea o sin él es el tratamiento normal para este tipo histológico agresivo de NHL.[137,138] A veces se usa irradiación de las áreas de masas voluminosas de tumor. Como estas formas de NHL tienden a evolucionar tan rápidamente, la quimioterapia en combinación se instituye enseguida que el diagnóstico ha sido confirmado. Una revisión cuidadosa de los especimenes patológicos, del aspirado de médula ósea y del espécimen de biopsia, la citología del líquido cefalorraquídeo y un marcador de linfocito constituyen los aspectos más importantes del proceder diagnóstico y de clasificación antes del tratamiento. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda en adultos).

El linfoma y la leucemia de células T en adultos

El linfoma y la leucemia de células T en adultos son causados por infección con el retrovirus linfotrópico humano de células T tipo I, y con frecuencia se relaciona con la hipercalcemia, células leucémicas circulantes, complicación ósea y cutánea, un curso progresivo rápido y una respuesta precaria a la quimioterapia.[139,140] La combinación de zidovudina e interferón alfa tiene actividad contra el linfoma y la leucemia de células T en adultos, incluso para los pacientes que no tuvieron éxito con terapia citotóxica previa. Se observan remisiones duraderas en dos tercios de los pacientes que presentan la enfermedad y son tratados con esta combinación, pero la tasa de supervivencia sin enfermedad a largo plazo todavía no se conoce.[141,142]

El linfoma de células de manto

El linfoma de células de manto se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre y a veces en el sistema gastrointestinal (poliposis linfomatosa).[4,143,144] El linfoma de células de manto se caracteriza por células B de manto folicular CD5 positivas, desplazamiento de los cromosomas 11 y 14, y sobreexpresión de la proteína ciclina D1.[145] Como los linfomas de bajo grado, el linfoma de células de manto parece incurable con quimioterapia a base de antraciclina y ocurre en pacientes más viejos con enfermedad generalmente asintomática en estadio avanzado.[146] Sin embargo, la supervivencia media es significativamente más corta (3-5 años) que la de otros linfomas y esta histología se considera ahora como linfoma agresivo.[147] El patrón difuso y una variante blastoide tienen un curso agresivo con supervivencia corta, mientras que el tipo de zona de manto puede tener un curso más indolente.[32,148] No se sabe bien cuál es la estrategia quimioterapéutica que ofrece la mejor supervivencia a largo plazo en esta entidad clinicopatológica: una de sus características comunes es que es refractaria a la quimioterapia.[147,149-151] Muchos investigadores están explorando la terapia de altas dosis con apoyo de células madre y medular o el uso de interferón o anticuerpos antiCD20 después de la quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona).[151-156]

Trastorno linfoproliferativo polimórfico postrasplante (TLPP)

Los pacientes que reciben trasplantes de corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas suelen requerir inmunosupresión el resto de su vida. Esto puede causar para entre 1% y 3% de estos pacientes un trastorno linfoproliferativo de postrasplante (PTLD, por sus siglas en inglés) que aparece en la forma de linfoma agresivo.[157] Un patólogo puede distinguir entre una hiperplasia policlonal de células B y un linfoma monoclonal de células B; ambos están asociados casi siempre con el virus de Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés).[158] Un estatus de rendimiento precario y múltiples sitios de la enfermedad son factores de pronóstico precario de PTLD.[159] En algunos casos, la suspensión del tratamiento inmunosupresivo resulta en la erradicación del linfoma.[160] Cuando esto no es exitoso o no es conveniente, se debe considerar un ensayo con rituximab, con remisiones duraderas en aproximadamente un 60% de los pacientes y un perfil de toxicidad favorable.[161] Algunas veces se ha usado una combinación de aciclovir e interferón alfa.[157,162] Si estas medidas fallan, entonces se recomienda la quimioterapia en combinación basada en doxorubicina, aunque la mayoría de los pacientes pueden evitar la terapia citotóxica.[163] Las presentaciones localizadas pueden ser controladas con cirugía o con radioterapia sola. Estas lesiones de masas localizadas, que pueden crecer durante un período de meses, con frecuencia son fenotípicamente policlonales y tienden a ocurrir unas cuantas semanas o meses después del trasplante.[158] La enfermedad multifocal y rápidamente progresiva ocurre más tarde después del trasplante (más de un año) y generalmente es fenotípicamente monoclonal y relacionada con EBV.[164] Estos pacientes podrían tener una remisión durable usando un régimen de quimioterapia estándar para el linfoma agresivo.[164-166] Los trastornos linfoproliferativos que resultan EBV negativos después del trasplante, ocurren de forma tardía (una media de 5 años postrasplante) y tienen un pronóstico particularmente precario.[167] Se obtuvo una respuesta clínica sostenida cuando se usó inmunotoxina (antígeno de superficie de células B antiCD22 ligado con ricina, una toxina vegetal) después del fracaso de la quimioterapia.[168] También se encuentra bajo evaluación clínica un anticuerpo monoclonal de anti-interleucina 6.[169]

Los linfomas histiocíticos verdaderos

Los linfomas histiocíticos verdaderos son unos tumores muy raros que muestran diferenciación histiocítica y expresan marcadores histiocítico en la ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T.[170,171] Debe tenerse cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir linfomas anaplásicos de células grandes o síndromes hemofagocíticos debidos a infecciones virales, especialmente el virus de Epstein-Barr (EBV). La terapia imita el tratamiento del linfoma de células grandes difuso en un estadio comparable, pero el método óptimo aún está por definirse.

Linfoma de efusión primaria

El linfoma de efusión primario se presenta exclusivamente o principalmente en las cavidades pleurales, pericárdicas o abdominales en la ausencia de una masa de tumor identificable.[172] Los pacientes suelen ser VIH seropositivos, y el tumor contiene por lo general un herpes virus asociado con el sarcoma de Kaposi/herpesvirus humano 8. La terapia suele seguir el patrón del tratamiento de linfomas de células grandes difuso en estadio comparable, pero el pronóstico es extremadamente precario.

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Información sobre los estadios

El estadio es importante en la selección de un tratamiento para los pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés). Las tomografías computadorizadas (CT, por sus siglas en inglés) del tórax y del abdomen forman parte por lo general de la evaluación para la clasificación de todos los pacientes con linfoma. El sistema de clasificación es similar al sistema de clasificación usado para el linfoma de Hodgkin. La complicación de los ganglios linfáticos no contiguos, poco común en el linfoma de Hodgkin, es más común entre pacientes con NHL. También es más común la complicación del anillo de Waldeyer, la de los ganglios epitrocleares y la de la región gastrointestinal. Las presentaciones extranodales son más comunes en el NHL. Un solo sitio extraganglional es ocasionalmente el único sitio de complicación en pacientes con linfoma difuso. La complicación hepática y de la médula ósea son especialmente comunes en los pacientes con linfomas de bajo grado. El examen citológico del líquido cefalorraquídeo puede ser positivo en pacientes con NHL agresivo. La extensión a los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos es menos común que en el linfoma de Hodgkin. Sin embargo, la adenopatía mediastínica es una característica prominente del linfoma linfoblástico y del linfoma mediastínico primario de células B que ocurren principalmente en los adultos jóvenes.

La mayoría de los pacientes con NHL presentan enfermedad avanzada (estadio III o IV) que a menudo puede identificarse con procedimientos limitados de clasificación como una CT y biopsias de la médula ósea y de otros sitios de complicación accesibles. La biopsia laparoscópica o la laparotomía no son necesarias para la clasificación, pero puede ser necesaria para establecer un diagnóstico o tipo histológico.[1] La tomografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) junto con fluorina-18-fluorodeoxiglucosa se puede utilizar en el estadiaje inicial y para seguimiento después de la terapia como suplemento de la tomografía axial computarizada.[2-5]

El sistema de clasificación Ann Arbor se emplea comúnmente para pacientes con NHL.[6,7] En este sistema, los estadios I, II, III y IV del linfoma no Hodgkin en adultos pueden subclasificarse en categorías A y B: B para aquellos con síntomas generalizados bien definidos y A para aquellos que no presentan síntomas. La designación B se da a pacientes con cualquiera de los síntomas siguientes:

• Pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal en los 6 meses anteriores al diagnóstico.
• Fiebre inexplicable con temperaturas por encima de los 38° C.
• Sudación nocturna exagerada.

Ocasionalmente, se usa sistemas especializados de clasificación. El médico debe estar consciente del sistema usado en un informe específico.

Linfoma no Hodgkin en estadio I significa complicación de una sola región de ganglios linfáticos (I) o complicación localizada de un solo órgano o sitio extralinfático (IE, por sus siglas en inglés).

Linfoma no Hodgkin en estadio II significa complicación de dos o más regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma (II) o complicación localizada de un solo órgano o sitio asociado extralinfático y sus ganglios linfáticos regionales con otras regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma o sin ellas (IIE, por sus siglas en inglés).  [Nota: El número de regiones de ganglios linfáticos complicadas se puede indicar con un subíndice (por ejemplo, II3).]

Linfoma no Hodgkin en estadio III significa complicación de regiones de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma (III) que también puede ir acompañada de la complicación localizada de un órgano o sitio extralinfático (IIIE, por sus siglas en inglés), de la complicación del bazo (IIIS, por sus siglas en inglés), o de ambos, (IIIS+E, por sus siglas en inglés).

Linfoma no Hodgkin en estadio IV significa complicación diseminada (multifocal) de uno o más sitios extralinfáticos con complicación asociada de ganglio linfático o sin ella, o con complicación aislada de un órgano extralinfático y complicación ganglionar distante (no regional).

La designación "E" se usa cuando las malignidades linfoideas extraganglionares surgen en tejidos separados, pero cercanos, de los conglomerados linfáticos principales. El estadio IV se refiere a la enfermedad que está difusamente diseminada por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si se ha documentado prueba patológica de la complicación de uno o más sitios extralinfáticos, se indica el símbolo del sitio complicado, seguido por un signo de más (+).

La práctica actual asigna un estadio clínico (CS, por sus siglas en inglés) basada en los resultados de la evaluación clínica y un estadio patológico (PS, por sus siglas en inglés) basada en los resultados de procedimientos invasores más allá de la biopsia inicial.

Por ejemplo, en una biopsia percutánea, podría encontrarse que un paciente con adenopatía inguinal y un linfangiograma positivo sin síntomas sistémicos tiene complicación del hígado y de la médula ósea. El estadio preciso de dicho paciente sería CS IIA, PS IVA(H+) (M+).

Varios otros factores no incluidos en el sistema anterior de clasificación son importantes para la clasificación y el pronóstico de los pacientes con NHL. Estos factores incluyen edad, nivel de funcionamiento, tamaño tumoral, valores de deshidrogenasa láctica (LDH, por sus siglas en inglés) y número de sitios extraganglionares. Para identificar subgrupos de pacientes con más probabilidad de recidiva, se compiló un índice internacional de 2.031 pacientes con NHL agresivo.[8] Después de recibir la validación de parte de varios centros del cáncer, los grupos cooperativos más importantes han usado este índice en el diseño de nuevas pruebas clínicas. El modelo tiene una aplicación simple, reproducible y predice los resultados aun después de que los pacientes han logrado una remisión completa. El modelo identifica cinco factores de riesgo significativos en el pronóstico de supervivencia general; edad (<60 años contra >60), deshidrogenasa láctica sérica (normal contra elevada), nivel de funcionamiento (0 o 1 contra 2-4), estadio (I o II contra III o IV) y complicación de sitio extraganglionar (0 o 1 contra 2-4). Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos del 50% de posibilidad de supervivencia general y sin recaída a 5 años. Este estudio también identifica pacientes con alto riesgo de recaída basado en sitios específicos de complicación: incluso la médula ósea, el sistema nervioso central, el hígado, los pulmones y el bazo. Los pacientes con alto riesgo de recaída pueden beneficiarse de la terapia de consolidación y otros métodos bajo evaluación clínica.[8] Pruebas moleculares de la expresión genética mediante el uso de un micromatriz de ADN puede ayudar a estratificar los pacientes en un futuro para terapias dirigidas a objetivos específicos y para predecir de mejor forma la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[9]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El tratamiento para el linfoma no Hodgkin (NHL) depende del tipo histológico y del estadio. Muchas de las mejoras en la supervivencia se han logrado gracias al uso de ensayos clínicos (terapia experimental) a través de las cuales se intenta perfeccionar la mejor terapia disponible aceptada (terapia convencional o estándar).

Aunque el tratamiento estándar para pacientes con linfomas puede curar una fracción significativa, se está llevando a cabo numerosos ensayos clínicos que exploran mejoras en el tratamiento. Los pacientes deben ser incluidos en estos estudios en la medida que sea posible. Se han indicado lineamientos estandarizados en la evaluación de la respuesta para ser usados en los ensayos clínicos.[1]

Se han observado efectos tardíos del tratamiento para el NHL. Se le ha relacionado la irradiación pélvica y dosis acumulativas grandes de ciclofosfamida con un alto riesgo de infertilidad permanente.[2] Hasta por 2 décadas después del diagnóstico, los pacientes tienen un riesgo elevado significativo de contraer un segundo cáncer primario, especialmente del pulmón, cerebro, riñón, la vejiga, melanoma, linfoma de Hodgkin o leucemia no linfocítica aguda.[3] La disfunción ventricular izquierda fue uno de los efectos tardíos más significativos que se identificaron en 8 de los 57 pacientes de NHL que sobrevivieron por largo tiempo, y quienes recibieron más de 200 miligramos por metro cuadrado de doxorubicina.[4] El síndrome mielodisplásico y la leucemia mielógena aguda son complicaciones tardías de la terapia mieloablativa con apoyo autólogo de médula ósea o de células madre de la sangre periférica; [5-9] la mayoría de estos pacientes presentan hematopoyesis clonal aun antes del trasplante, indicando que las lesiones hematológicas generalmente se presentan durante la quimioterapia de inducción o reinducción.[8,10,11] Se ha informado de embarazos exitosos en que los niños nacieron sin anomalías congénitas, en mujeres jóvenes después de un trasplante de médula ósea autóloga.[12]

Los linfomas agresivos se están observando cada vez más en pacientes con VIH cuyo tratamiento requiere consideraciones especiales. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma relacionado con el SIDA).

Hay varias presentaciones poco comunes de linfoma que suelen requerir enfoques algo modificados de clasificación y terapia. El lector debe consultar las revistas para obtener una descripción más detallada de las presentaciones extraganglionares en el sistema gastrointestinal,[13-20] la tiroides,[21,22] el bazo,[23] los testículos,[24] los senos paranasales,[25-29] los huesos,[30,31] orbita,[32,33] y la piel.[34-39]

(Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma primario del sistema nervioso central).

Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.

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Linfoma no Hodgkin indolente en estadio I y estadio II contiguos en adultos

Aunque es poco común ver presentaciones localizadas en el linfoma no Hodgkin (NHL), la meta del tratamiento debe ser curación en aquellos que demuestran padecer de enfermedad verdaderamente localizada después de haberse sometido a procedimientos apropiados de clasificación. Se puede lograr un control de la enfermedad a largo plazo dentro de los campos de radiación en un número significativo de pacientes con NHL en estadio I y estadio II usando dosis de irradiación que generalmente oscilan entre 2,500 cGy y 4,000 cGy al sitio afectado o al campo extendido que incluye sitios ganglionares adyacentes.[1-4] El valor de la quimioterapia adyuvante (agente singular clorambucilo o quimioterapia en combinación a base de doxorubicina), además de radiación para disminuir la recaída no ha sido probada de manera conclusa.[5,6]

En las raras circunstancias en la que se contraindica la radioterapia, la quimioterapia puede ser empleada para pacientes sintomáticos (como se expone brevemente más abajo para los pacientes en estadios más avanzados) o se puede considerar la observación atenta para los pacientes asintomáticos.

Los pacientes con complicación no abarcable por la radioterapia son tratados como se describe para pacientes con linfomas de bajo grado en estadios III y IV. Los NHL foliculares de células grandes y de células de manto suelen tratarse como linfomas agresivos (presentaciones ganglionares y extraganglionares).

Opciones de tratamiento estándar:

1. Irradiación del campo implicado.[1-4]
2. Quimioterapia con radioterapia.[6]
3. Irradiación extendida (regional) para cubrir ganglios profilácticos adyacentes.[1-4,7]
4. Quimioterapia sola u observación atenta si la radioterapia no es posible.
5. Irradiación linfoide total o subtotal (raras veces indicada).

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Linfoma no Hodgkin agresivo en estadio I y estadio II contiguo en adultos

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba).

Tradicionalmente, la radioterapia ha sido el tratamiento primario para los pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL) agresivo en estadio I y estadio II contiguos. A través de la radioterapia sola se puede lograr el control de la enfermedad a largo plazo dentro del campo de radiación en aproximadamente 90% de los pacientes tratados. La dosis de radiación oscila entre 3,500 cGy a 5,000 cGy y requiere el uso de equipo de megavoltaje. Sin embargo, la supervivencia sin enfermedad usando radioterapia solamente es de 60% a 70% a los 5 años.[1] El éxito de la quimioterapia en combinación en los estadios iniciales de la enfermedad ha llevado al uso de combinaciones de quimioterapia y radioterapia o de quimioterapia sola.[2-4] Dos grandes ensayos, documentan mejores resultados con una combinación de CHOP (ciclofosfamida + doxorubicina + vincristina + prednisona) y radioterapia que con CHOP solamente.[5,6] El Southwest Oncology Group dividió al azar en dos grupos a 401 pacientes con NHL agresivos localizados (estadios I o II): un grupo recibió tres ciclos de CHOP y radioterapia del campo afectado; el otro grupo recibió ocho ciclos de CHOP.[5] [Nivel de prueba: 1iiA] La supervivencia general a los 5 años favoreció la modalidad de combinación de tratamientos (82% contra 72%, P=0,02). El Eastern Cooperative Oncology Group dividió al azar en dos grupos a 210 pacientes con enfermedades de estadio I con masas tumorales voluminosas y de todo tipo de estadio II que habían logrado una remisión completa con los ocho ciclos de CHOP: un grupo recibió radioterapia y el otro no recibió ningún otro tratamiento.[6] [Nivel de prueba: 1iiDi] Durante un seguimiento mediano de 6 años, la supervivencia sin enfermedad es favorecida por la modalidad combinada (73% contra 58%, P=0,03) y solamente se obtiene una significación marginal de la supervivencia general (84% contra 70%, P=0,06). La Agencia Oncológica de la Columbia Británica, sometió a tratamiento a 308 pacientes con linfoma de células grandes difusa en estadio temprano mediante la utilización de tres ciclos de quimioterapia conteniendo doxorubicina seguido de radioterapia con implicación del campo; con seguimiento medio de 7 años, las tasas de supervivencia en general y la de supervivencia sin evolución fueron de 80% y 63% respectivamente.[7] [Nivel de prueba: 3iiiDii]

Los sitios extraganglionares pueden estar afectados con linfoma difuso agresivo sin que haya otros sitios de complicación. Estos sitios incluyen la región gastrointestinal, la tiroides y los huesos. La cirugía cumple una función importante en el diagnóstico y tratamiento de estos linfomas extraganglionares primarios con radiación adyuvante o quimioterapia en combinación o sin ellas. Debido a que las presentaciones del sitio extraganglionar a menudo presentan un modelo imprevisible de recaída, la quimioterapia se usa con frecuencia como modalidad de tratamiento primario. Sin embargo, al igual que en los pacientes con linfoma difuso agresivo en sitios ganglionares, la radiación adyuvante en las regiones iniciales de enfermedad después de la quimioterapia, parece tener la misma capacidad de mejoramiento en lo que respecta a la supervivencia en general y el permanecer sin enfermedad como indicamos anteriormente.[5,6]

Opciones de tratamiento estándar:

• Quimioterapia con radioterapia:[2-6]
  • CHOP.

Sobre la base de dos ensayos grandes (como se expuso previamente), éste es sin duda el tratamiento preferido.

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Linfoma no Hodgkin en adultos, indolente, no contiguos, en estadios II, III y IV

El tratamiento óptimo para estadios avanzados del linfoma de bajo grado es polémico, y numerosos ensayos clínicos están llevándose a cabo para definir asuntos de tratamiento. Se debe animar a los pacientes a participar. La razón por la que existe controversia tiene que ver con el hecho de que la gran mayoría de los pacientes en estadios avanzadas de linfoma de bajo grado no se cura con la terapia actual. La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, aun en pacientes que han logrado responder por completo al tratamiento. De hecho, puede ocurrir una recaída muchos años después del tratamiento. En esta categoría, se debería tener en cuenta un tratamiento diferido (vigilar cuidadosamente y esperar hasta que el paciente presente síntomas antes de iniciar el tratamiento).[1,2] Numerosos ensayos clínicos del alfa interferón han mostrado que no existe un beneficio consistente; el papel que juega el interferón en pacientes con linfoma indolente es todavía un asunto polémico.[3-13]

El tratamiento estándar incluye análogos de los nucleósidos de las purinas tales como fludarabina o 2-clorodeoxiadenosina,[14] agentes alquilantes orales (con esteroides o sin ellos) o quimioterapia en combinación. Como ninguna de estas terapias es curativa en el estadio avanzado de la enfermedad, otros tratamientos innovadores están investigándose. Estos incluyen la quimioterapia intensiva y la irradiación total del cuerpo seguida de trasplante autólogo o alogénico de médula ósea o de células madre periféricas, el uso de rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20), y anticuerpos monoclonales marcados radiactivamente.

Para los pacientes con linfoma indolente no contiguo en estadios II y III, se ha propuesto la irradiación linfática central, pero ésta no suele recomendarse como forma de tratamiento.[15,16]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Para pacientes asintomáticos, terapia diferida con observación cautelosa.[2,17]
2. Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) se puede considerar como terapia de primera línea, ya sea solo [18-20] o junto con quimioterapia de combinación.[19]
3. Análogo nucleósido de la purina:
   • Fludarabina.[21,22]
   • 2-clorodioxiadenosina.[14,23]
4. Agentes alquilantes orales (con esteroides o sin ellos):
   • Ciclofosfamida.[24]
   • Clorambucilo.
5. Quimioterapia en combinación solamente:
   • CVP: ciclofosfamida + vincristina + prednisona.[25]
   • C(M)OPP: ciclofosfamida + vincristina + procarbacina + prednisona.[26,27]
   • CHOP: ciclofosfamida + doxorubicina + vincristina + prednisona.[24,28]
   • FND: fludarabina + mitoxantrona ± dexametasona.[29,30]
6. El ibritumomab tiuxetan marcado como Yttrium-90 y el tositumomab marcado como Yodo 131 están disponibles para pacientes recidivantes con linfoma sin ninguna implicación medular o implicación mínima (<25%).[31-34]
7. Está en evaluación clínica la terapia intensiva con quimioterapia con irradiación a todo el cuerpo o sin esta o radioinmunoterapia de alta dosis seguida de trasplante autólogo o alogénico de médula ósea o de células madre periféricas.[35-39]
8. Ensayos clínicos en fase III comparando la quimioterapia sola con la quimioterapia seguida de una vacuna antiiodiotipo.[40,41]
9. Radioterapia de campo amplio (pacientes en estadio III solamente).[42]

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30. Velasquez WS, Lew D, Grogan TM, et al.: Combination of fludarabine and mitoxantrone in untreated stages III and IV low-grade lymphoma: S9501. J Clin Oncol 21 (10): 1996-2003, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Press OW: Radiolabeled antibody therapy of B-cell lymphomas. Semin Oncol 26 (5 Suppl 14): 58-65, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
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33. Kaminski MS, Zelenetz AD, Press OW, et al.: Pivotal study of iodine I 131 tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 19 (19): 3918-28, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al.: Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (10): 2453-63, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Apostolidis J, Gupta RK, Grenzelias D, et al.: High-dose therapy with autologous bone marrow support as consolidation of remission in follicular lymphoma: long-term clinical and molecular follow-up. J Clin Oncol 18 (3): 527-36, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
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37. Gopal AK, Gooley TA, Maloney DG, et al.: High-dose radioimmunotherapy versus conventional high-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation for relapsed follicular non-Hodgkin lymphoma: a multivariable cohort analysis. Blood 102 (7): 2351-7, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. van Besien K, Loberiza FR Jr, Bajorunaite R, et al.: Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 102 (10): 3521-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al.: High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 21 (21): 3918-27, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Wachholz J, BioVest International, Incorporated: Phase III Randomized Study of Keyhole Limpet Hemocyanin and Sargramostim (GM-CSF) With or Without Autologous Lymphoma-Derived Idiotype-Specific Vaccination After Standard Cyclophosphamide, Doxorubicin, Etoposide, and Prednisone in Patients With Stage II-IV Follicular Lymphoma, BIOVEST-BV301, Clinical trial, Active.  [PDQ Clinical Trial]
    
    
41. Bendandi M, Gocke CD, Kobrin CB, et al.: Complete molecular remissions induced by patient-specific vaccination plus granulocyte-monocyte colony-stimulating factor against lymphoma. Nat Med 5 (10): 1171-7, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Ha CS, Kong JS, Tucker SL, et al.: Central lymphatic irradiation for stage I-III follicular lymphoma: report from a single-institutional prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57 (2): 316-20, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Linfoma agresivo no Hodgkin en estadios II, III y IV no contiguos en adultos

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba).

Combinación de fármacos en esta sección:

• CHOP: ciclofosfamida + doxorubicina + vincristina + prednisona.
• CNOP: ciclofosfamida + mitoxantrona + vincristina + prednisona.
• m-BACOD: metotrexato + bleomicina + doxorubicina + ciclofosfamida + vincristina + dexametasona + leucovorina.
• MACOP-B: metotrexato + doxorubicina + ciclofosfamida + vincristina + dosis fija de prednisona + bleomicina + leucovorina.
• ProMACE CytaBOM: prednisona + doxorubicina + ciclofosfamida + etopósido + citarabina + bleomicina + vincristina + metotrexato + leucovorina.

El tratamiento predilecto para los estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (NHL) agresivo es la quimioterapia en combinación, ya sea sola o acompañada por irradiación al campo local.[1]

La quimioterapia combinada a base de doxorubicina produce períodos de supervivencia a largo plazo sin enfermedad en 35% a 45% de los pacientes.[2-4] Se ha observado tasas de curación más altas en estudios llevados a cabo en una sola institución que en los estudios de grupos cooperativos.

Un estudio aleatorio de cuatro regímenes (CHOP, ProMACE CytaBOM, m-BACOD y MACOP-B) para pacientes con linfoma de células grandes difuso mostró que no hay diferencia entre ellos en cuanto al tiempo que demora que fracase el tratamiento y la supervivencia general a los 3 años.[4] [Nivel de prueba: 1iiA] Otros ensayos clínicos aleatorios han confirmado que no hay ventaja cuando se compara la combinación estándar a base de doxorubicina con el régimen CHOP.[5,6] [Nivel de prueba: 1iiA] Un ensayo clínico aleatorio no pudo mostrar que la radioterapia adyuvante tiene un efecto beneficioso en pacientes con NHL agresivo en estadios avanzados.[7]

La combinación de rituximab junto con CHOP ha mostrado mejoría en la supervivencia sin recaídas (EFS) y la supervivencia en general (OS) en comparación al tratamiento con CHOP solo administrado a 399 pacientes en estadio avanzado de 60 años de edad (EFS 57%, contra 38%, P=0,002 y OS 70% contra 57%, P=0,0007, a 2 años).[8] [Nivel de prueba: 1iiA] Un ensayo de 635 pacientes entre 61 y 69 años de edad con enfermedad en estadio III/IV, LDH elevado, o grado de actividad 2-4, fueron asignados al azar a CHOP o ACVBP (ciclofosfamida intensificada, doxorubicina, vindesina, bleomicina, prednisona con una fase de consolidación). En los pacientes que recibieron ACVBP y se les dio seguimiento medio de 68 meses, se observó que tenían una supervivencia sin complicaciones superior (39% contra 29% a los 5 años, P=0,005) y supervivencia general (46% contra 38% a los 5 años, P=0,036).[9] [Nivel de prueba: 1iiA] Un ensayo aleatorio que compara el CHOP al CNOP para pacientes de 60 años de edad y mayores con linfoma de células grandes difuso, muestra que el CHOP tiene una ventaja significativa en términos de supervivencia global y sin enfermedad.[10,11] [Nivel de prueba: 1iiA] Otros dos ensayos en pacientes de 70 años y mayores confirman la superioridad del régimen CHOP sobre otros regímenes menos tóxicos en cuanto a supervivencia sin progresión de la enfermedad y supervivencia general.[12,13] [Nivel de prueba: 1iiA] A pesar que se han propuesto regímenes de infusión, un estudio aleatorio de CHOP contra la terapia estándar de CHOP no mostró mejoría en la supervivencia sin recaída o la supervivencia en general.[14] [Nivel de prueba: 1iiA] Los ensayos clínicos continúan investigando modificaciones de CHOP y rituximab con CHOP mediante el aumento de dosis, reducción de los intervalos entre ciclos, y la combinación de nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción.[9,15,16]

Un índice internacional para el NHL agresivo (linfoma de células grandes difuso) identifica cinco factores significativos de riesgo en el pronóstico de la supervivencia general: edad (<60 años contra >60), deshidrogenasa láctica sérica (normal contra elevada), nivel de funcionamiento (0 o1 contra 2-4), estadio (I o II contra III o IV) y complicación de sitio extraganglionar (0 o 1 contra 2-4).[17] Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos del 50% de posibilidad de supervivencia general y sin recaída a los 5 años. Este estudio también identifica a pacientes con alto riesgo de recaída sobre la base de los sitios específicos de complicación: la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. Los pacientes con alto riesgo de recaída pueden tenerse en cuenta para participar en los ensayos clínicos.[18] Los perfiles moleculares de la expresión genética que utiliza la microdisposición de ADN, podría ayudar en un futuro a estratificar los pacientes para las terapia dirigidas a un punto específico y para predecir mejor la supervivencia después de llevarse a cabo una quimioterapia estándar.[19]

Varios ensayos aleatorios, evaluaron la función de la consolidación del trasplante autólogo de médula ósea o células madre en contraposición a la quimioterapia sola en aquellos pacientes en primera remisión con linfomas de células grandes difusas.[20-26] [Nivel de prueba: 1iiA] Prospectivamente, no se pudo demostrar una diferencia significativa en cuanto a la supervivencia en general en ninguna de las series, pero en análisis retrospectivos subsiguientes, los pacientes con alto riesgo, según lo define el índice internacional de pronósticos, indicaron una mejor supervivencia con el trasplante de médula ósea en uno de los ensayos. Estos estudios no establecen, que la consolidación [21] de dosis elevada pueda tener un valor para los pacientes con linfoma agresivo que verdaderamente tienen un alto riesgo de recaída.[27] El hecho de si el trasplante autólogo de médula ósea, el trasplante de células madre periféricas o el trasplante alogénico de médula ósea cumplen una función definitiva en el tratamiento de pacientes en alto riesgo en su primera remisión, está por verse en los resultados de ensayos aleatorios que se están llevando a cabo.

Se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) (generalmente con 4-6 inyecciones de metotrexato intratecal) en pacientes con complicación testicular o de los senos paranasales. Algunos investigadores clínicos están empleando altas dosis de metotrexato intravenoso (generalmente cuatro dosis) como alternativa a la terapia intratecal debido a que mejora la administración del fármaco y reduce la morbilidad.[28] La profilaxis del SNC cuando hay extensión a la médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[4] Un análisis retrospectivo de 605 pacientes con linfoma de células grandes difusa que no recibieron terapia profiláctica intratecal identificó lactatodeshidrogenasa sérica elevada y más de un sitio extraganglionar como factor de riesgo independiente para la recurrencia en SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de recurrencia en el SNC de 17% a un año después del diagnóstico (95% intervalo de confianza [CI], 7-28%) contra 2,8 % (95% CI, 2,7- 2,9%) para el resto de los pacientes.[29] [Nivel de prueba: 3iiiDii] Los pacientes con linfoma de Burkitt's/de células no hendidas pequeñas difuso o linfoma linfoblástico tienen de 20% a 30% de riesgo de por vida de complicación del SNC. La profilaxis del SNC se recomienda en estos tipos histológicos de linfomas.

Opciones de tratamiento estándar:

1. CHOP más rituximab.[8]
2. Quimioterapia en combinación solamente:
   • CHOP.[4-6]
3. Están en evaluación clínica el trasplante autólogo de médula ósea, de células madre periféricas, y el trasplante alogénico de médula ósea para pacientes con alto riesgo de recaída.

Bibliografía

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16. Coiffier B: Increasing chemotherapy intensity in aggressive lymphomas: a renewal? J Clin Oncol 21 (13): 2457-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
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20. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al.: Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol--a groupe d'Etude des lymphomes de l'Adulte study. J Clin Oncol 18 (16): 3025-30, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al.: Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: updated results of the prospective study LNH87-2. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 15 (3): 1131-7, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Santini G, Salvagno L, Leoni P, et al.: VACOP-B versus VACOP-B plus autologous bone marrow transplantation for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma: results of a prospective randomized trial by the non-Hodgkin's Lymphoma Cooperative Study Group. J Clin Oncol 16 (8): 2796-802, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
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25. Gisselbrecht C, Lepage E, Molina T, et al.: Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymphoma. J Clin Oncol 20 (10): 2472-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
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29. van Besien K, Ha CS, Murphy S, et al.: Risk factors, treatment, and outcome of central nervous system recurrence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood 91 (4): 1178-84, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Linfoma linfoblástico del adulto

El linfoma linfoblástico es una forma muy agresiva de linfoma no Hodgkin (NHL). Suele ocurrir en pacientes jóvenes, pero no exclusivamente. Se relaciona comúnmente con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y al sistema nervioso central (SNC), muy similar a la leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés). Por lo tanto, el tratamiento por lo general se estructura sobre la base del tratamiento de ALL. La quimioterapia en combinación intensiva con la profilaxis del sistema nervioso central es el tratamiento estándar para este tipo histológico agresivo de NHL. A veces se administra irradiación a las áreas de masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de NHL tienden a evolucionar con rapidez, la quimioterapia en combinación se instituye rápidamente una vez que se ha confirmado el diagnóstico. El examen cuidadoso de los especimenes patológicos, del aspirado de médula ósea y del espécimen de biopsia, la citología del líquido cefalorraquídeo y el marcador de linfocitos constituyen los aspectos más importantes del proceder diagnóstico y de clasificación antes del tratamiento. Nuevas formas de tratamiento están siendo desarrolladas por los grupos cooperativos nacionales. Otros métodos incluyen el trasplante de médula ósea para la consolidación. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda en adultos).

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Linfoma difuso de células pequeñas no hendidas/linfoma de Burkitt's

El tratamiento de estos linfomas generalmente se realiza a través de regímenes agresivos de múltiples fármacos similares a los usados para los linfomas en estadio avanzado (difusos de células grandes).[1-3] Se ha descrito un ensayo clínico intensivo utilizando quimioterapia en combinación agresiva estructurada de acuerdo a la usada en el linfoma de Burkitt's infantil y ha tenido mucho éxito en pacientes adultos.[4-8] Los factores de pronóstico adverso incluyen la enfermedad abdominal voluminosa y deshidrogenasa láctica sérica elevada. En algunas instituciones, el tratamiento incluye el uso del trasplante de médula ósea de consolidación.[9,10]

Los pacientes que tienen linfoma difuso de células pequeñas no hendidas/linfoma de Burkitt's tienen entre 20% y 30% de riesgo de por vida de tener complicaciones del sistema nervioso central (SNC). Se recomienda la profilaxis del SNC (por lo general con 4-6 inyecciones intratecales de metotrexato) para todos los pacientes. En una serie de 41 pacientes tratados con quimioterapia sistémica e intratecal, 44% de los que se presentaron con enfermedad en el SNC y 13% de los que tuvieron recurrencias con compromiso del SNC se convirtieron en sobrevivientes a largo plazo sin enfermedad.[11] Los patrones de recidiva fueron similares independientemente de que el paciente fuera irradiado o no, pero hubo un aumento en déficit neurológico en aquellos que fueron irradiados.

Bibliografía

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7. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol 19 (20): 4014-22, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
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10. Sweetenham JW, Pearce R, Philip T, et al.: High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for intermediate and high grade non-Hodgkin's lymphoma in patients aged 55 years and over: results from the European Group for Bone Marrow Transplantation. The EBMT Lymphoma Working Party. Bone Marrow Transplant 14 (6): 981-7, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Magrath IT, Haddy TB, Adde MA: Treatment of patients with high grade non-Hodgkin's lymphomas and central nervous system involvement: is radiation an essential component of therapy? Leuk Lymphoma 21 (1-2): 99-105, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Linfoma no Hodgkin indolente y recurrente en adultos

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba).

En general, el tratamiento con agentes estándar rara vez produce la curación en pacientes cuya enfermedad ha recurrido. A menudo puede obtenerse remisión sostenida en pacientes con linfomas indolentes, pero generalmente sobrevendrá una recaída. Los linfomas indolentes pueden recurrir con una histología agresiva (lo que se conoce con el nombre de "conversión histológica"). Por lo general, un linfoma agresivo puede reaparecer como linfoma de células pequeñas (indolente). Esta situación ocurre con linfomas indolentes en la médula ósea y con linfomas agresivos en un sitio ganglionar. Los pacientes pueden presentarse con esta situación y la quimioterapia podría erradicar con éxito la enfermedad periférica aunque fracase en la eliminación del componente de células pequeñas de la médula ósea. La historia natural y la importancia clínica de este tipo de enfermedad no están bien definidas.

La supervivencia favorable después de una recaída ha sido relacionada con una edad menor de 60 años, remisión completa en lugar de remisión parcial y duración de la respuesta mayor de 1 año. Sin embargo, aun el subgrupo más favorable tiene una mortalidad 10 veces mayor en comparación con las tasas ajustadas según la edad de la población estadounidense.[1]

En muchas instituciones se está usando el trasplante de médula ósea para pacientes cuya enfermedad ha reaparecido. Este enfoque aún se encuentra bajo evaluación pero debe tomarse en cuenta como parte del contexto de un ensayo clínico.[2-7]

Los pacientes que experimentan una recidiva del linfoma indolente a menudo pueden controlar su enfermedad con radioterapia paliativa, quimioterapia o anticuerpos monoclonales antiCD20 (rituximab).[8,9] Sin embargo, el no tener una segunda recidiva a largo plazo es poco común y generalmente ocurrirán recaídas múltiples. Ocasionalmente, los pacientes pueden experimentar una recidiva con una histología más agresiva. Si el modelo clínico de recidiva sugiere que la enfermedad está comportándose de una manera más agresiva, se deberá efectuar una biopsia. La documentación de la conversión a una histología más agresiva requiere el cambio apropiado a una terapia compatible con ese tipo histológico. El crecimiento rápido o el crecimiento discordante entre diversos sitios de la enfermedad puede indicar una conversión histológica. Aproximadamente el 20% de los pacientes con transformación histológica gozan de supervivencia a largo plazo (más de 10 años) después de volver a ser tratados.[10]

Las conversiones histológicas deben tratarse con los regímenes descritos en la sección del NHL agresivo y recurrente en adultos de este sumario. La segunda remisión puede ser corta, y se deben tener en cuenta ensayos clínicos como el trasplante de médula ósea.[10-12]

En el caso de la recaída que se mantiene en bajo grado, suele usarse quimioterapia con agentes alquilantes solos (a menudo administrados por vía oral) o con combinaciones como ciclofosfamida, vincristina y prednisona.[13] Se ha demostrado una actividad significativa de fludarabina y 2-clorodioxiadenosina en recidivas de linfomas de bajo grado, como agentes solos y en combinación con otros fármacos.[13-18] El anticuerpo monoclonal antiCD20 (rituximab), resulta en una tasa de respuesta del 40%-50% en aquellos pacientes con recidiva de linfomas indolentes de células B.[19] [Nivel de prueba: 3iiiDiii];[20-23] El rituximab puede combinarse también con quimioterapia de combinación. También se ha informado de respuestas durables a los anticuerpos monoclonales radiomarcados como el ibritumomab itrium 90 (disponible comercialmente) y el tositumomab como Yodo 131; al momento de la recidiva se pueden administrar regímenes subsiguientes de quimioterapia.[24-27]

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13. Klasa RJ, Meyer RM, Shustik C, et al.: Randomized phase III study of fludarabine phosphate versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone in patients with recurrent low-grade non-Hodgkin's lymphoma previously treated with an alkylating agent or alkylator-containing regimen. J Clin Oncol 20 (24): 4649-54, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
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22. Piro LD, White CA, Grillo-López AJ, et al.: Extended Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 10 (6): 655-61, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Davis TA, Grillo-López AJ, White CA, et al.: Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin's lymphoma: safety and efficacy of re-treatment. J Clin Oncol 18 (17): 3135-43, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Vose JM, Wahl RL, Saleh M, et al.: Multicenter phase II study of iodine-131 tositumomab for chemotherapy-relapsed/refractory low-grade and transformed low-grade B-cell non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 18 (6): 1316-23, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al.: Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (10): 2453-63, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al.: Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (15): 3262-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Ansell SM, Ristow KM, Habermann TM, et al.: Subsequent chemotherapy regimens are well tolerated after radioimmunotherapy with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (18): 3885-90, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Linfoma no Hodgkin agresivo y recurrente en adultos

Nota: Algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un nivel de prueba. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Niveles de prueba).

El trasplante de médula ósea es el tratamiento seleccionado para los pacientes cuyo linfoma ha recurrido.[1] Estudios preliminares indican que aproximadamente entre 20% y 40% de los pacientes tendrán un estado sin enfermedad a largo plazo, pero el porcentaje preciso depende de la selección de los pacientes y del tratamiento específico usado. Los regímenes de fármacos de preparación han variado; algunos investigadores también usan irradiación de todo el cuerpo. Un éxito similar se ha logrado usando médula autóloga, con purga de la médula o sin ella, y médula alogénica.[2-6]

En un ensayo aleatorio conocido como ensayo PARMA, se les administró a 215 pacientes en la primera o segunda recaída de linfoma agresivo, menores de 60 años y sin ninguna complicación de la médula o del sistema nervioso central (SNC), dos ciclos de quimioterapia en combinación intensiva. Los 109 pacientes que respondieron fueron divididos al azar para recibir cuatro ciclos más de quimioterapia y radioterapia de los campos implicados o para recibir trasplante autólogo de médula ósea seguido de radioterapia de los campos implicados. Con un seguimiento mediano de 5 años, la supervivencia sin complicación mejoró considerablemente con el trasplante (46% contra 12%). La supervivencia en general también mejoró considerablemente con el trasplante (53% contra 32%).[7] [Nivel de prueba: 1iiA] No tuvo éxito el trasplante de médula ósea de recuperación en los pacientes con recaída de la enfermedad en el grupo que no recibió trasplante.

En general, los pacientes que respondieron a la terapia inicial y que han respondido a la terapia convencional para recaída antes del trasplante de médula ósea han tenido los mejores resultados. En un ensayo, los pacientes que presentaron una recaída tardía, (más de 12 meses después del diagnóstico) tuvieron una mejor supervivencia en términos generales que los pacientes que tuvieron una recaída más temprana (la supervivencia a 8 años fue de 29% versus 13%, P=0,00001).[8] [Nivel de prueba: 3iiiA] El trasplante de células madre periféricas ha proporcionado resultados equivalentes a los del trasplante autólogo estándar.[9,10] Aun aquellos pacientes que nunca tuvieron una remisión total con la quimioterapia convencional podrían prolongar la supervivencia sin enfermedad (31% a los 5 años) después del tratamiento con dosis altas de quimioterapia y trasplante de células madre hematopoyéticas si retienen quimiosensitividad a la terapia de reinducción.[11] [Nivel de prueba: 3iiiDii] Puesto que la toxicidad puede ser severa y los pacientes requieren un manejo especializado en equipo, los trasplantes de médula ósea se deberán hacer en instituciones que tengan la pericia apropiada y los recursos disponibles.

En general, el re-tratamiento con agentes estándares rara vez produce curación en pacientes cuyo linfoma es recidivante. El paciente que tiene una recaída con linfoma agresivo después de tres años en remisión, tiene un pronóstico similar al del paciente afectado por un linfoma nuevo que recibe terapia curativa.[12] Los regímenes que usan la quimioterapia de infusión continua están siendo evaluados, y los primeros informes indican que pueden ser más eficaces que la administración en bolo.[13,14] Hay otros regímenes quimioterapéuticos de recuperación disponibles.[15,16] Rituximab, el anticuerpo monoclonal antiCD20, puede inducir a una respuesta a un tercio de los pacientes con linfoma agresivo recidivante de fenotipo apropiado (CD20 positivo).[17] [Nivel de prueba: 3iiiDiii] Los anticuerpos monoclonales radiomarcados con anti-CD20 como el tositumomab de yodo-11 y ibritumomab itrium-90, induce una tasa de respuesta de 60% a 80% en los linfomas de células B refractarios o de recaída.[18-20]

Los linfomas indolentes pueden recurrir presentando una histología agresiva (llamada "conversión histológica"). El tiempo de duración de la segunda remisión podría ser corto y deberían tomarse en cuenta ensayos clínicos de trasplantes autólogos o alogénicos de células madre periféricas.[21-23] Se ha informado de respuestas duraderas de anticuerpos monoclonales radiomarcados en linfomas de células B de bajo grado transformados.[19,24] Con cierta frecuencia, un linfoma agresivo puede reaparecer como linfoma de células pequeñas (indolente). Esta situación ocurre con linfomas indolentes en la médula ósea y linfomas agresivos en un sitio ganglionar. Los pacientes pueden presentarse con esta situación y la quimioterapia puede erradicar exitosamente la enfermedad periférica aunque fracase en la eliminación del componente de células pequeñas de la médula ósea. La historia natural y la importancia clínica de este tipo de enfermedad no están bien definidas. En general los pacientes con linfomas agresivos que reaparecen con una histología indolente se pueden beneficiar de la terapia paliativa.[12]

Bibliografía

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24. Vose JM, Wahl RL, Saleh M, et al.: Multicenter phase II study of iodine-131 tositumomab for chemotherapy-relapsed/refractory low-grade and transformed low-grade B-cell non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 18 (6): 1316-23, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Modificaciones a este sumario (04/30/2004)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

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