diciembre 03, 2001
Investigadores distinguen un nuevo tipo de leucemia
Basándose en el estudio de la actividad de miles de genes en
una forma de leucemia infantil resistente a drogas, unos investigadores
proponen el nombre de leucemia de línea celular mixta (LLM) para
la enfermedad, dado que es una enfermedad distinta y no un subtipo de
leucemia linfoblástica aguda (LLA), que es más
frecuente.
El equipo de investigación, conducido por el investigador del
Instituto Médico Howard Hughes, Stanley J. Korsmeyer,
y su colega Todd Golub, ambos del Instituto para el Cáncer
Dana-Farber, de la Facultad de Medicina de Harvard, publicó sus
resultados en el número del 3 diciembre de 2001, de Nature
Genetics.
“Nunca hubiéramos podido imaginar que en medio de tan extensa cantidad de datos, podríamos no sólo distinguir claramente a la LLM, sino también encontrar que FLT3 es un probable blanco de ataque para drogas destinadas a tratar la enfermedad.”
Stanley J. Korsmeyer
Según Korsmeyer, los investigadores sabían que los
niños con una forma de LLA que se caracteriza por la rotura y el
reordenamiento del cromosoma 11, proceso denominado
translocación, sufrían severas recaídas
después de la quimioterapia. Los investigadores descubrieron que
la translocación involucraba a un gen que llamaron gen de la
leucemia de líneas celulares mixtas, o LLM.
Korsmeyer, Golub y sus colegas teorizaron que la
translocación de LLM podría causar aberraciones en las
vías metabólicas, que indicarían que la forma de
leucemia resistente a drogas que estudiaban fuera genéticamente
diferente de la LLA y, de este modo, una forma distinta de leucemia.
Decidieron utilizar microarreglos de ADN para poner a prueba su
hipótesis, comparando la expresión de genes en los
linfocitos de niños con LLA clásica con la
expresión en linfocitos de niños que tenían la
translocación del cromosoma 11.
Los microarreglos de ADN, conocidos popularmente como chips de
genes, son grandes colecciones de genes que se ordenan en un chip que
tiene el tamaño de una estampilla. Para estudiar la actividad
del gen en las células, se extrae el conjunto de ARN de las
células y se aplica al microarreglo. Midiendo el nivel de
fluorescencia de los marcadores unidos al ARN, los investigadores
pueden determinar el nivel de actividad génica, o
expresión, de cada gen.
En sus estudios, los científicos compararon los perfiles de
expresión génica en células de la LLM y de la LLA,
usando un microarreglo de ADN comercial que contenía más
de 12.000 genes. Descubrieron que cerca de 1.000 genes estaba
subexpresados en la LLM con respecto a la LLA, y cerca de 200 genes
estaban expresados en niveles más altos.
Los investigadores concluyeron que el perfil de expresión
génica “muestra que las LLAs que poseen un LLM rearreglado
tienen un patrón altamente uniforme y distintivo, que las
distingue claramente de la LLA convencional o leucemia mieloide aguda
(LMA), lo que permite la designación de un tipo distinto de
leucemia, LLM”.
Los investigadores también encontraron pistas sobre el origen
de la LLM a partir de la identidad de los genes que estaban
subexpresados o altamente expresados. Entre los genes subexpresados se
encontraban varios que eran importantes para el desarrollo temprano de
las células sanguíneas. Y entre los genes sobreexpresados
se encontraban los miembros de una familia conocida como genes
HOX, algunos de los cuales son regulados por el gen
LLM.
“Cuando se observan estos patrones de expresión
génica y las células de la LLM, se ve un patrón
que indica que son células progenitoras linfoides muy
tempranas”, dijo Korsmeyer. “Esto sugiere que la LLM es
causada por una detención en la maduración de los
linfocitos. Una vez que vimos que estas células no se
parecían en nada a las células que se encuentran en la
LLA, comprendimos por qué estos niños no responden nada
bien a la quimioterapia estándar para la LLA”, dijo.
Cuando los científicos compararon los genes cuya
expresión es característica de la LLA, la LLM y la LMA,
encontraron patrones bastante distintivos que pueden ser utilizados
para distinguir las tres leucemias. Según Korsmeyer, este
estudio muestra por primera vez que el perfil de un genoma revela que
una translocación cromosómica puede activar un programa
específico de expresión génica.
“Una pregunta clave con respecto a estos desplazamientos
cromosómicos es si representan simplemente un ‘hit’
oncogénico del cáncer que será seguido por
mutaciones adicionales que determinan si el cáncer se convierte
en una LLA convencional o en una leucemia infantil inmadura”,
dijo. “O ¿es realmente este desplazamiento el primer
acontecimiento determinante, a partir del cual tiene lugar el resto del
proceso leucémico? Nuestros resultados apoyan el último
mecanismo”.
“Estos resultados sugieren que a medida que exploremos
más estos cánceres, descubriremos importantes
subconjuntos de prognosis, basados en los perfiles de expresión
génica”, dijo Korsmeyer.
Los estudios también revelaron blancos prometedores de drogas
que podrían mejorar el tratamiento de la LLM, dijo Korsmeyer. En
especial citó como ejemplo un gen llamado FLT3, cuyo
incremento en la actividad distingue muy claramente a la LLM de la LLA
o de la LMA. El gen FLT3 codifica para una enzima que es un
interruptor celular llamado tirosina quinasa, un tipo de enzima que ya
es blanco de ataque de drogas que están en desarrollo. El
inesperado descubrimiento de la expresión distintiva de la
actividad de FLT3 y de otros genes relacionados con la LLM,
acentúa el valor del perfil de expresión génica a
gran escala, dijo Korsmeyer.
“La belleza del chip génico es que, para nuestra
sorpresa, pudimos trabajar con el equivalente genómico de un
mazo entero de cartas y obtener una mano tan distintiva”, dijo.
“Nunca hubiéramos podido imaginar que en medio de tan
extensa cantidad de datos, podríamos no sólo distinguir
claramente a la LLM, sino también encontrar que FLT3 es un
probable blanco de ataque para drogas destinadas a tratar la
enfermedad”.
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