Se sabe que la apariencia de una persona (por ejemplo: estatura, color del cabello, de la piel y de los ojos) está determinada por los genes y que sus capacidades mentales y su talento natural también son afectados por la herencia, al igual que la susceptibilidad a adquirir ciertas enfermedades.

Es posible que un rasgo o "anomalía" hereditaria anormal:

• No acarree consecuencias reales en la salud y en el bienestar de una persona (por ejemplo, un mechón de cabello blanco o el lóbulo de la oreja agrandado).
• Tenga consecuencias mínimas (por ejemplo, daltonismo).
• Tenga un efecto significativo en la calidad o expectativa de vida.

Para la mayoría de los trastornos genéticos se recomienda asesoría genética y es posible que muchas personas deseen buscar un diagnóstico prenatal.

Los términos anomalía, anormalidad, trastorno, defecto, enfermedad y síndrome no se utilizan en forma consistente y no tienen definiciones precisas.

Los seres humanos poseen células con 46 cromosomas (2 cromosomas sexuales y 22 pares autosómicos, es decir, cromosomas no sexuales). Los hombres tienen 44, XY y la mujeres 44, XX. Estos cromosomas se componen de 2 moléculas de ADN extremadamente largas en combinación con proteínas cromosómicas.

Los genes se definen por intervalos a lo largo de una de las moléculas de ADN y la ubicación del gen se denomina locus. La mayoría de los genes portan información que es necesaria para sintetizar una proteína.

Los pares de cromosomas autosómicos (uno de la madre y otro del padre) llevan básicamente la misma información, es decir, cada uno tiene los mismos genes, pero puede haber ligeras variaciones en la secuencia de las bases nucleótidas del ADN en cada gen. Estas variaciones ligeras se presentan en menos del 1% de la secuencia de ADN y producen diferentes variantes de un gen en particular que se llaman alelos.

La información contenida en la secuencia nucleótida de un gen es transcrita al ARNm (ácido ribonucleico mensajero) por medio de las enzimas que se encuentran en el núcleo de la célula y luego es trasladada a una proteína en el citoplasma. Esta proteína puede ser: el constituyente estructural de un determinado tejido, una enzima que cataliza una reacción química o quizás una hormona. Las proteínas tienen también muchas otras funciones potenciales.

Si un gen es anormal, puede codificar para una proteína anormal o para una cantidad anormal de proteína normal. Debido a que los cromosomas autosómicos existen en pares, hay 2 copias de cada gen. Si uno de estos genes es defectuoso, el otro puede codificar para producir suficiente proteína de tal manera que la anomalía no sea clínicamente aparente, lo cual se conoce como una enfermedad recesiva y se dice que el gen es heredado en un patrón recesivo.

En el caso de una enfermedad recesiva, si se hereda un gen anormal, el niño no manifestará enfermedad clínica, pero sí le trasmitirá el gen anormal al 50% (en promedio) de su descendencia. Si un gen anormal produce la enfermedad, se denomina un trastorno hereditario dominante; en este caso, si un gen anormal se hereda del padre o de la madre, el niño probablemente manifestará la enfermedad.

A una persona con un gen anormal se la denomina HETEROCIGOTO para dicho gen. Si un niño recibe un gen patológico recesivo anormal de ambos padres, manifestará la enfermedad y será un niño HOMOCIGOTO para dicho gen.

Si los dos padres son cada uno heterocigotos para un gen patológico recesivo en particular, entonces cada hijo tiene una probabilidad de 25% de ser homocigoto para dicho gen y, por lo tanto, de manifestar la enfermedad. Si uno de los padres es homocigoto y el otro es heterocigoto, entonces cada hijo tiene una posibilidad de 50% de ser homocigoto.

TRASTORNOS GENÉTICOS
Casi todas las enfermedades tienen un componente genético, pero la importancia de ese componente varía. Los trastornos en los cuales la genética juega un papel importante, es decir, los denominados trastornos genéticos, se pueden clasificar como defectos de un solo gen, enfermedades cromosómicas o enfermedades multifactoriales.

El trastorno de un sólo gen, también llamado trastorno mendeliano, es el que está determinado por un solo locus genético y los alelos específicos en uno o ambos miembros de un par de cromosomas. Los defectos de un solo gen son raros con una frecuencia menor a 1 en cada 200 nacimientos, pero como hay cerca de 6.000 conocidos, su impacto combinado es significativo.

La incidencia de los trastornos serios por un gen único se estiman en aproximadamente 1 de cada 200 nacimientos.

Los trastornos de un sólo gen se caracterizan por el patrón de transmisión familiar, denominado pedigrí. El término "linaje" incluye a los familiares que están por fuera de la familia nuclear inmediata. La persona afectada que inicialmente surge o que es de interés inmediato se llama el probando y a los hermanos o hermanas de él se les denomina hermanos.

Solamente hay cinco patrones básicos de herencia de un solo gen:

• Autosómico dominante
• Autosómico recesivo
• Dominante ligado al cromosoma X
• Recesivo ligado al cromosoma X
• Herencia materna (mitocondrial)

El efecto observado de un gen anormal (la aparición de un trastorno) se denomina fenotipo anormal. Y un fenotipo que se manifiesta de la misma manera (tanto en los homocigotos como en los heterocigotos) es dominante, mientras que un fenotipo que se manifiesta sólo en homocigotos (o para rasgos ligados al cromosoma X, que se manifiesta en los hombres pero no en las mujeres) es recesivo.

Los heterocigotos para un gen recesivo se llaman portadores y generalmente no expresan el fenotipo clínicamente, pero éste se puede identificar con frecuencia por métodos sensibles en el laboratorio.

En la HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE, la anomalía o anomalías generalmente aparecen en cada generación. Cada niño afectado tiene un padre igualmente afectado y cada niño de padre afectado tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad.

Los miembros normales de una familia no trasmiten la enfermedad. Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de tener la enfermedad y de trasmitirla. Se puede presentar la trasmisión de hombre a hombre (a diferencia de la herencia ligada al cromosoma X dominante) y los hombres pueden tener hijas no afectadas con la enfermedad (a diferencia de la herencia ligada a un cromosoma X dominante).

En la HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA, los padres de una persona afectada pueden no manifestar la enfermedad y, en promedio, la posibilidad de que los hermanos o hermanas de un niño afectado tengan la enfermedad es de 1 en cada 4. Los hombres y las mujeres tienen las mismas probabilidades de resultar afectados y para que un niño tenga los síntomas de un trastorno autosómico recesivo, debe recibir el gen recesivo de AMBOS padres.

Debido a que la mayoría de los trastornos recesivos son raros, un niño tiene mayor riesgo de una enfermedad recesiva si los padres tienen lazos de consanguinidad (los parientes tienen una probabilidad más alta de haber heredado el mismo gen raro de un ancestro común).

En la HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X, la incidencia de la enfermedad es mucho mayor en los hombres que en las mujeres y debido a que el gen anormal lo porta el cromosoma X, los hombres no lo trasmiten a sus hijos sino a todas sus hijas.

La presencia de un cromosoma X normal enmascara los efectos del cromosoma X con el gen anormal. De esta manera, casi todas las hijas de un hombre afectado por la enfermedad parecen normales, pero todas son portadoras del gen anormal y sus hijos tienen por lo tanto un 50% de probabilidades de recibir el gen defectuoso.

En la HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X, la presencia del gen defectuoso se manifiesta en las mujeres, aún en la presencia de un cromosoma X normal. Debido a que los hombres pasan el cromosoma Y a sus hijos varones, los hombres afectados no tendrán hijos varones afectados, pero sí tendrán todas las hijas mujeres afectadas. Los hijos o las hijas de las mujeres afectadas tendrán un 50% de probabilidad de adquirir la enfermedad.

EJEMPLOS DE TRASTORNOS DE UN SOLO GEN

Autosómico recesivo:

• La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria muy común (1 de cada 2.000 nacimientos de personas caucásicas). La función normal de la proteína es trasportar iones de cloruro a ciertas células. La deficiencia de esta proteína ocasiona, de alguna manera, la acumulación de un moco grueso en los pulmones y en otras partes del cuerpo, comprometiendo así la respiración y aumentando enormemente la probabilidad de adquirir infecciones pulmonares. Las personas afectadas por esta enfermedad muy rara vez alcanzan los 40 años de edad.
• La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad genética común (1 de cada 12.000 nacimientos) ocasionada por la deficiencia de una enzima necesaria en el metabolismo del aminoácido fenilalanina. Si esta enfermedad no se detecta en las primeras etapas de la vida, entonces aparece el retardo mental, razón por la cual muchos estados exigen que a todos los recién nacidos se les haga el examen para la detección de esta enfermedad.
• La deficiencia de alfa-1-antitripsina (AAT ) es una enfermedad que se observa en aproximadamente 1 de cada 10.000 nacimientos. La función normal de la proteína es inhibir las enzimas que escapan desde los glóbulos blancos sanguíneos en el proceso de destrucción de las bacterias invasoras. Las personas afectadas por esta enfermedad tienen muchas más probabilidades de desarrollar enfisema.
• La anemia de células falciformes es una enfermedad común en personas con antecedentes étnicos africanos. La alta frecuencia del gen probablemente se relaciona con el hecho de que los heterocigotos son resistentes a la malaria. Los homocigotos tienen predominio de una hemoglobina anormal en sus glóbulos rojos sanguíneos. Esta proteína anormal hace que los glóbulos rojos adquieran formas anormales y se lisen (un proceso de desintegración o disolución) en los pequeños vasos sanguíneos bajo condiciones de presión reducida de oxígeno.
• La deficiencia de ADA es un raro trastorno de inmunodeficiencia que a veces se denomina "enfermedad del niño en una burbuja" y es ocasionada por la deficiencia de una enzima llamada adenosina deaminasa. Esta enzima es importante para el funcionamiento normal de los linfocitos que son los componentes principales del sistema inmune. Esta enfermedad tiene el privilegio de ser la primera enfermedad tratada en forma efectiva por la ingeniería genética: algunas de las células del paciente se extraen del cuerpo, se inyectan con un gen normal y luego se reintroducen en el cuerpo.

Recesivo ligado al cromosoma X:

• La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad muy común (1 de cada 3.500 nacimientos masculinos) ocasionada por la presencia de una proteína muscular anormal. Los músculos de los hombres jóvenes se deterioran en forma gradual hasta que aun los músculos que se necesitan para la respiración normal se vuelven inútiles. Estos jóvenes generalmente mueren de infecciones pulmonares antes de llegar a los 20 años de edad.
• La hemofilia A afecta a 1 de cada 10.000 nacimientos masculinos. La proteína defectuosa (factor VIII de coagulación) es la proteína necesaria para la coagulación sanguínea normal. Las personas afectadas necesitan inyecciones de la proteína o transfusión de productos sanguíneos para evitar sangrados internos. Hasta hace poco, cuando la proteína producida por la ingeniería genética se volvió accesible, muchas de estas personas contraían hepatitis viral o SIDA como resultado de sus múltiples transfusiones.
• La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno que afecta casi exclusivamente a las poblaciones asquenazí judías. La incidencia de la enfermedad en esta población se ha reducido sustancialmente (de aproximadamente 1 en cada 900) como resultado de los programas de detección masivos. La proteína afectada es una enzima que se necesita para descomponer los lípidos en las membranas de las células. Los fragmentos de la membrana anormal se acumulan y producen deterioro del sistema nervioso y las personas afectadas por la forma severa de esta enfermedad mueren antes de los tres años.

Autosómico dominante:

• La hipercolesterolemia familiar (HCF) es una enfermedad bastante común (1 de cada 500 personas es heterocigoto). El gen afectado codifica para una proteína que se encuentra en la superficie externa de la mayoría de las células corporales, llamada también proteína receptora y que interviene en la captación del colesterol en las células. Este colesterol luego es llevado a la sangre por una lipoproteína llamada LDL y cuando esta lipoproteína no puede entrar en las células aumenta su nivel en grandes cantidades en la sangre. Los altos niveles de LDL (con su colesterol asociado) incrementan el riesgo de desarrollar arterosclerosis y enfermedades coronarias. Las personas homocigotas (cerca de 1 de cada 1.000.000 de nacimientos) presentan niveles de LDL sumamente altos y desarrollan enfermedades cardíacas coronarias en la niñez.
• La de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa que no aparece hasta aproximadamente los 30 años de edad. En la actualidad es posible realizar exámenes para detectar la presencia del gen anormal a cualquier edad. Esta información puede ser de gran interés para las personas que saben que desarrollarán la enfermedad en el transcurso de la vida, ya que es posible que deseen modificar sus planes con respecto al matrimonio y a tener hijos. Otros individuos prefieren no saberlo ya que el pronóstico es desalentador y no existe tratamiento efectivo.

Dominante ligado al cromosoma X:

Solamente muy pocas y muy raras enfermedades se clasifican como dominantes ligadas al cromosoma X. Una de ellas es el raquitismo hipofosfatémico (también denominado raquitismo resistente a la vitamina D). En este caso, una proteína de los riñones que normalmente lleva el fosfato desde el filtrado urinario hacia la sangre es defectuosa. Debido a que la cantidad de fosfato en la sangre es mucho más baja de lo normal, los huesos son estimulados de una manera crónica por hormonas, como la hormona paratiroidea, a liberar calcio y fosfato permanentemente, dando como resultado estructuras óseas anormales y frágiles.

TRASTORNOS CROMOSÓMICOS
En los trastornos cromosómicos, el defecto no es ocasionado por un solo gen sino por un exceso o deficiencia de los genes que hay en todo un cromosoma o en un segmento de un cromosoma.

El síndrome de Down es el trastorno cromosómico más común (1 de cada 800). Las personas afectadas tienen una copia extra del cromosoma 21. Este grupo desequilibrado de genes causa un retardo mental que va de moderado a grave y numerosos cambios físicos. Otros ejemplos comunes son el síndrome de Klinefelters (1 de cada 1.000 hombres) y el síndrome de Turner (1 de cada 5.000 mujeres).

TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
Muchas de las enfermedades más comunes que afectan al ser humano tienen que ver, indudablemente, con la interacción de numerosos genes, incluyendo enfermedades coronarias, hipertensión, accidente cerebrovascular y varios tipos de cáncer. Actualmente, estas áreas se están investigando activamente.

TRASTORNOS MITOCONDRIALES LIGADOS AL ADN
Las mitocondrias son pequeñas organelas que se encuentran en la mayoría de las células del cuerpo cuya función es la conversión de ciertos químicos en los alimentos, en presencia del oxígeno, para el intercambio común de energía dentro de las células, por ejemplo, ATP.

Las mitocondrias tienen su propio ADN privado. En los últimos años, se ha demostrado que más de 20 trastornos hereditarios resultan de las mutaciones en el ADN de las mitocondrias. Dado que las mitocondrias provienen sólo del óvulo, se heredan exclusivamente de la madre.

Una persona con un trastorno mitocondrial puede manifestar herencia maternal (solo los individuos relacionados por un pariente materno están en riesgo). Los hombres no pasan la enfermedad a sus hijos.

Los trastornos mitocondriales pueden aparecer a cualquier edad con una amplia variedad de síntomas y signos inespecíficos. Estos trastornos pueden causar alteraciones metabólicas, retraso en el desarrollo, ceguera, pérdida de la audición, problemas con el ritmo cardíaco, baja estatura y problemas gastrointestinales.